Development of an Evaluation System for Synergistic Effects and Pharmacological Verification

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Synergy pharmaceutical science: understanding and design of compound combination effects by integrating information, material, and life sciences
• Project/Area Number: 20H05799
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 合田 光寛 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (40585965)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 八木 健太 徳島大学, 病院, 特任助教 (10869085) ; 相澤 風花 徳島大学, 病院, 特任助教 (80848367)
• Project Period (FY): 2020-10-02 – 2023-03-31
• Keywords: 薬剤シナジー効果 / 遺伝子発現データベース / オミックスデータベース / 病態モデル解析

Outline of Annual Research Achievements

多剤併用による薬剤シナジー効果を適切に解析できる薬効評価系の構築には、病態の一部の遺伝子やタンパク質発現変化を模倣しただけでは不十分であり、病態のメカニズムを網羅的遺伝子・タンパク質発現変化で解析可能な評価系が必要である。
本研究では、ヒトのがんおよび各疾患ゲノム・ビッグデータを用いた in silico解析とこれまでに研究代表者が蓄積してきた細胞・動物の病態モデルの解析データを統合し、ヒトの病態時に起こる遺伝子・タンパク質発現変化プロファイルを網羅的に解析できる病態モデルを確立し、薬剤のシナジー効果とその作用機序を解明する手法を構築することを目的とする。
本年度は、AI班、医療ビッグデータ班から提供されたシナジー効果を有する可能性の高い薬剤、化合物の組み合わせに関して、病態モデルを用いてシナジー効果の検証を行い、結果をそれぞれの計画班にフィードバックした。具体的には、AI班が予測した慢性骨髄性白血病に対するシナジー効果を有する組み合わせに関して、ヒト慢性骨髄性白血病細胞に対する効果を検証した。その結果、予測された組み合わせのうちの80%以上が相乗効果を示すことが明らかになった。また、医療ビッグデータ班が予測した抗がん剤誘発末梢神経障害に対する予防薬候補に関して、病態モデルを用いた検証を行った結果、抗がん剤誘発末梢神経障害に対する有意な予防効果が認められた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度は、AI班、医療ビッグデータ班から提供されたシナジー効果を有する可能性の高い薬剤、化合物の組み合わせに関して、病態モデルを用いてシナジー効果の検証を行い、結果をそれぞれの計画班にフィードバックした。具体的には、AI班が予測した慢性骨髄性白血病に対するシナジー効果を有する組み合わせに関して、ヒト慢性骨髄性白血病細胞に対する効果を検証した。その結果、予測された組み合わせのうちの80%以上が相乗効果を示すことが明らかになった。また、医療ビッグデータ班が予測した抗がん剤誘発末梢神経障害に対する予防薬候補に関して、病態モデルを用いた検証を行った結果、抗がん剤誘発末梢神経障害に対する有意な予防効果が認められた。

Strategy for Future Research Activity

本年度は、AI班、医療ビッグデータ班から提供されたシナジー効果を有する可能性の高い薬剤、化合物の組み合わせに関して、病態モデルを用いてシナジー効果の検証を行い、結果をそれぞれの計画班にフィードバックした。具体的には、AI班が予測した慢性骨髄性白血病に対するシナジー効果を有する組み合わせに関して、ヒト慢性骨髄性白血病細胞に対する効果を検証した。その結果、予測された組み合わせのうちの80%以上が相乗効果を示すことが明らかになった。また、医療ビッグデータ班が予測した抗がん剤誘発末梢神経障害に対する予防薬候補に関して、病態モデルを用いた検証を行った結果、抗がん剤誘発末梢神経障害に対する有意な予防効果が認められた。
AI計画班の解析により予測された多剤併用による遺伝子発現変化と実際のモデルを 用いたトランスクリプトーム・プロテオームの相違を解析し、その結果をフィードバックすることで、 AIの予測モデルを改良するための新規ヒトオミックスデータベース構築に貢献する。

Research Products

• [Journal Article] Drug-Repositioning Approaches Based on Medical and Life Science Databases (2021)
  • Author(s): Zamami Yoshito、Hamano Hirofumi、Niimura Takahiro、Aizawa Fuka、Yagi Kenta、Goda Mitsuhiro、Izawa-Ishizawa Yuki、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Frontiers in Pharmacology Volume: 12 Pages: -
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.752174
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Impact of Area Under the Concentration?Time Curve on the Prevalence of Vancomycin-Induced Nephrotoxicity in Combination With Tazobactam/Piperacillin or Cefepime: A Single-Institution Retrospective Study (2021)
  • Author(s): Okada Naoto、Izumi Yuki、Nakamoto Aki、Chuma Masayuki、Goda Mitsuhiro、Yagi Kenta、Aizawa Fuka、Hamano Hirofumi、Zamami Yoshito、Azuma Momoyo、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Clinical Therapeutics Volume: 43 Pages: 1910～1920
  • DOI: 10.1016/j.clinthera.2021.09.007
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Examination of the antiepileptic effects of valacyclovir using kindling mice― search for novel antiepileptic agents by drug repositioning using a large medical information database (2021)
  • Author(s): Takahashi Shimon、Takechi Kenshi、Jozukuri Natsumi、Niimura Takahiro、Chuma Masayuki、Goda Mitsuhiro、Zamami Yoshito、Izawa-Ishizawa Yuki、Imanishi Masaki、Horinouchi Yuya、Ikeda Yasumasa、Tsuchiya Koichiro、Yanagawa Hiroaki、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: European Journal of Pharmacology Volume: 902 Pages: -
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2021.174099
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of Palonosetron on Nausea and Vomiting Induced by Multiple-Day Chemotherapy: A Retrospective Study (2021)
  • Author(s): Hamano Hirofumi、Mitsuhashi Chisato、Suzuki Yoshiko、Zamami Yoshito、Tsujinaka Kaito、Okada Naoto、Niimura Takahiro、Hayama Tatsuya、Imai Toru、Ishida Shunsuke、Sakamoto Kumiko、Goda Mitsuhiro、Takechi Kenshi、Yagi Kenta、Chuma Masayuki、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 44 Pages: 478～484
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00609
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Effects of 5‐HT3 receptor antagonists on cisplatin‐induced kidney injury (2021)
  • Author(s): Goda Mitsuhiro、Kanda Masaya、Yoshioka Toshihiko、Yoshida Ami、Murai Yoichi、Zamami Yoshito、Aizawa Fuka、Niimura Takahiro、Hamano Hirofumi、Okada Naoto、Yagi Kenta、Chuma Masayuki、Izawa‐Ishizawa Yuki、Ishizawa Keisuke
  • Journal Title: Clinical and Translational Science Volume: 14 Pages: 1906～1916
  • DOI: 10.1111/cts.13045
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Involvement of Human Multidrug and Toxic Compound Extrusion (MATE) Transporters in Testosterone Transport (2021)
  • Author(s): Goda Mitsuhiro、Ikehara Momo、Sakitani Mako、Oda Kana、Ishizawa Keisuke、Otsuka Masato
  • Journal Title: Biological and Pharmaceutical Bulletin Volume: 44 Pages: 501～506
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00753
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 慢性骨髄性白血病に対するBCR-ABL阻害剤とALDH阻害剤併用による抗腫瘍効果 (2022)
  • Author(s): 國木 悠理香, 八木 健太, 吉田 莉奈, 岡本 尚大, 安藤 里英, 山川 裕介, 濱野 裕章, 合田 光寛, 新村 貴博, 相澤 風花, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] 大規模医療情報データベースを用いたスニチニブ誘発心不全に対する予防薬の探索 (2022)
  • Author(s): 阪本 淑華, 友近 七海, 濱野 裕章, 合田 光寛, 新村 貴博, 相澤 風花, 八木 健太, 仲村 明人, 西内 栞, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] 杜仲葉エキスによる大動脈解離発症抑制効果の検討 (2022)
  • Author(s): 宮田 晃志, 石澤 有紀, 近藤 正輝, 辻中 海斗, 大峯 航平, 西 穂香, 相澤 風花, 濱野 裕章, 八木 健太, 座間味 義人, 合田 光寛, 石澤 啓介
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] シスプラチン誘発急性腎障害に対するバルプロ酸ナトリウムの影響 (2022)
  • Author(s): 吉岡 俊彦, 合田 光寛, 神田 将哉, 吉田 愛美, 糸林 小友理, 杉本 祐悟, 石澤 有紀, 八木 健太, 相澤 風花, 濱野 裕章, 岡田 直人, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] リアルワールドデータに基づく抗がん剤支持療法の開発；スタチン系薬剤による末梢神経障害治療および予防効果の検証 (2022)
  • Author(s): 相澤 風花, 梶本 春奈, 森山 大嗣, 岡林 亜美, 合田 光寛, 濱野 裕章, 八木 健太, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 第95回日本薬理学会年会
• [Presentation] シスプラチン誘発腎障害に対するバルプロ酸ナトリウムの有効性の検証 (2022)
  • Author(s): 糸林 小友理, 合田 光寛, 吉田 愛美, 杉本 祐悟, 神田 将哉, 吉岡 俊彦, 櫻田 巧, 相澤 風花, 濱野 裕章, 岡田 直人, 八木 健太, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] 各種プロトンポンプ阻害剤のがん細胞におけるVEGF発現に与える影響 (2022)
  • Author(s): 安藤 里英, 八木 健太, 岡本 尚大, _岡 麻佑, 相澤 風花, 濱野 裕章, 石澤 有紀, 合田 光寛, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 日本薬学会第142年会
• [Presentation] 大規模医療情報および遺伝子発現データベースを活用したバンコマイシン関連腎障害に対する予防薬の探索とソの有用性の検討 (2021)
  • Author(s): 谷 友歩, 中馬 真幸, 合田 光寛, 坂東 貴司, 近藤 正輝, 國木 悠理香, 濱野 裕章, 新村 貴博, 岡田 直人, 相澤 風花, 八木 健太, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 第139回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] オキサリプラチン誘発末梢神経障害に対するスタチン系薬剤の予防効果 (2021)
  • Author(s): 梶本 春奈, 森山 大嗣, 相澤 風花, 新村 貴博, 座間味 義人, 合田 光寛, 八木 健太, 濱野 裕章, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 第139回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] 血管新生阻害剤における大動脈解離発症の関連要因解明 (2021)
  • Author(s): 辻中 海斗, 石澤 有紀, 新村 貴博, 吉岡 俊彦, 合田 光寛, 近藤 正輝, 大峯 航平, 西 穂果, 宮田 晃志, 濱野 裕章, 相澤 風花, 八木 健太, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 第50回日本心脈管作動物質学会
• [Presentation] タゾバクタム・ピペラシリン併用時のバンコマイシン誘発腎障害は血中濃度時間曲線下面積を指標とした TDMによって回避可能か？ (2021)
  • Author(s): 岡田 直人, 中本 亜樹, 泉 侑希, 中馬 真幸, 合田 光寛, 八木 健太, 相澤 風花, 濱野 裕章, 座間味 義人, 東 桃代, 石澤 啓介
  • Organizer: 第31回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 医療従事者におけるインフルエンザ暴露後予防目的におけるオセルタミビルのアドヒアランス解析 (2021)
  • Author(s): 辻中 海斗, 岡田 直人, 藤原 範子, 合田 光寛, 八木 健太, 相澤 風花, 濱野 裕章, 櫻田 巧, 桐野 靖, 座間味 義人, 東 桃代, 石澤 啓介
  • Organizer: 第31回日本医療薬学会年会
• [Presentation] 医療ビッグデータを基盤とした迅速かつ安全ながん支持療法の開発 (2021)
  • Author(s): 相澤 風花, 梶本 春奈, 森山 大嗣, 新村 貴博, 合田 光寛, 新田 綾香, 高橋 志門, 濱野 裕章, 八木 健太, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 第31回日本医療薬学会年会シンポジウム9
• [Presentation] 臨床研究における倫理指針と個人情報の基礎知識 (2021)
  • Author(s): 八木 健太, 合田 光寛, 濱野 裕章, 坂口 暁, 楊河 宏章, 石澤 啓介
  • Organizer: 第31回日本医療薬学会年会シンポジウム24
• [Presentation] リアルワールドデータを活用したドラッグリポジショニング研究 (2021)
  • Author(s): 座間味 義人, 新村 貴博, 濱野 裕章, 合田 光寛, 相澤 風花, 八木 健太, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 第31回日本医療薬学会年会シンポジウム40
• [Presentation] データサイエンスと基礎研究手法の融合 (2021)
  • Author(s): 濱野 裕章, 座間味 義人, 合田 光寛, 相澤 風花, 八木 健太, 石澤 啓介
  • Organizer: 第31回日本医療薬学会年会シンポジウム41
• [Presentation] メタアナリシスとデータベース解析の融合によるハイインパクトエビデンスの創出 (2021)
  • Author(s): 中馬 真幸, 中本 亜樹, 坂東 貴司, 新村 貴博, 岡田 直人, 相澤 風花, 濱野 裕章, 八木 健太, 合田 光寛, 座間味 義人, 石澤 啓介, 田崎 嘉一
  • Organizer: 第31回日本医療薬学会年会シンポジウム41
• [Presentation] 抗がん剤副作用予防のための大規模医療情報データベース解析を活用したリバーストランスレーショナルリサーチ (2021)
  • Author(s): 神田 将哉, 合田 光寛, 吉岡 俊彦, 吉田 愛美, 新村 貴博, 櫻田 巧, 小川 敦, 岡田 直人, 相澤 風花, 座間味 義人, 八木 健太, 濱野 裕章, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 第31回日本医療薬学会年会シンポジウム58
• [Presentation] Development of an Experimental Disease Model Suitable for the Analysis of Cancer Immunotherapy-Associated Myocarditis (2021)
  • Author(s): Hirofumi Hamano, Yosito Zamami, Kazushi Utida, Koji Miyata, Hiroya Miwa, Akito Nakamura, Kenji Ikuta, Yuki Izumi, Mituhiro Gouda, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: 第15回次世代を担う若手のための医療薬科学シンポジウム
• [Presentation] Exploration of prophylactic drugs against doxorubicin-induced cardiomyopathy using largescale medical databases (2021)
  • Author(s): Hiroto Unten, Hirofumi Hamano, Takahiro Niimura, Nanami Tomotika, Shiori Nishiuti, Mituhiro Gouda, Kenta Yagi, Fuka Aizawa, Yoshito Zamami, Keisuke Ishizawa
  • Organizer: 第15回次世代を担う若手のための医療薬科学シンポジウム
• [Presentation] 大規模医療情報データベースを用いたドラッグリポジショニングによるバラシクロビルの抗てんかん作用の検討 (2021)
  • Author(s): 高橋 志門, 武智 研志, 定作 奈津美, 濱野 裕章, 相澤 風花, 八木 健太, 合田 光寛, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 第60回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [Presentation] FAERS解析を活用したオキサリプラチン誘発末梢神経障害に対する予防薬の検討 (2021)
  • Author(s): 梶本 春奈, 森山 大嗣, 相澤 風花, 新村 貴博, 座間味 義人, 合田 光寛, 八木 健太, 濱野 裕章, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 第60回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [Presentation] ビッグデータ解析を活用したバンコマイシン関連腎障害に対する予防薬の探索とその有用性の検討 (2021)
  • Author(s): 谷 友歩, 中馬 真幸, 合田 光寛, 坂東 貴司, 近藤 正輝, 國木 悠理香, 濱野 裕章, 新村 貴博, 岡田 直人, 相澤 風花, 八木 健太
  • Organizer: 第60回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [Presentation] シスプラチン誘発腎障害に対する新規予防薬の探索 (2021)
  • Author(s): 吉田 愛美, 合田 光寛, 杉本 祐悟, 八木田 ひかり, 神田 将哉, 吉岡 俊彦, 櫻田 巧, 石澤 有紀, 相澤 風花, 濱野 裕章, 岡田 直人,八木 健太, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 第60回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [Presentation] シスプラチン誘発腎障害に対する杜仲葉エキスの効果 (2021)
  • Author(s): 吉岡 俊彦, 合田 光寛, 神田 将哉, 吉田 愛美, 糸林 小友理, 杉本 祐悟, 石澤 有紀, 八木 健太, 相澤 風花, 濱野 裕章, 岡田 直人, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 第60回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
• [Presentation] 大規模医療情報データベースを活用した抗がん剤副作用に対する 予防法の確立 (2021)
  • Author(s): 合田 光寛, 神田 将哉, 吉岡 俊彦, 吉田 愛美, 新村 貴博, 櫻田 巧, 小川 敦, 岡田 直人, 相澤 風花, 八木 健太, 濱野 裕章, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 第60回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会 シンポジウム2
• [Presentation] タゾバクタム・ピペラシリン併用時における血中濃度時間曲線下面積に基づくバンコマイシン誘発腎障害の評価 (2021)
  • Author(s): 岡田 直人, 中本 亜樹, 泉 侑希, 中馬 真幸, 合田 光寛, 八木 健太, 相澤 風花, 濱野 裕章, 座間味 義人, 東 桃代, 石澤 啓介
  • Organizer: 第15回日本腎臓病薬物療法学会学術集会・総会2021
• [Presentation] 杜仲茶エキスによる大動脈疾患発症抑制効果の検討 (2021)
  • Author(s): 大峯 航平, 近藤 正輝, 合田 光寛, 西 穂香, 宮田 晃志, 辻中 海斗, 濱野 裕章, 相澤 風花, 八木 健太, 座間味 義人, 石澤 啓介, 石澤 有紀
  • Organizer: 第140回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] シスプラチン誘発腎障害に対する新規予防候補薬の効果 (2021)
  • Author(s): 吉田 愛美, 合田 光寛, 杉本 祐悟, 八木田 ひかり, 神田 将哉, 吉岡 俊彦, 櫻田 巧, 相澤 風花, 濱野 裕章, 岡田 直人, 八木 健太, 石澤 有紀, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 第140回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] ボノプラザンががん細胞のVEGF発現に与える影響に関する検討 (2021)
  • Author(s): 安藤 里英, 八木 健太, 岡本 尚大, 相澤 風花, 濱野 裕章, 石澤 有紀, 合田 光寛, 座間味 義人, 石澤 啓介
  • Organizer: 第140回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] ラモトリギンの皮膚障害リスクに影響する因子の探索 (2021)
  • Author(s): 宮田 晃志, 坂東 寛, 合田 光寛, 中馬 真幸, 新田 侑生, 田崎 嘉一, 吉岡 俊彦, 小川 淳, 座間味 義人, 濱野 裕章, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 第42回日本臨床薬理学会学術総会
• [Presentation] ドキソルビシン誘発心筋症に対する予防薬探索を目的としたドラッグリポジショニング研究 (2021)
  • Author(s): 西内 栞, 斎藤 広海, 新村 貴博, 座間味 義人, 合田 光寛, 八木 健太, 相澤 風花, 濱野 裕章, 石澤 有紀, 石澤 啓介
  • Organizer: 第42回日本臨床薬理学会学術総会