2023 Fiscal Year Annual Research Report
Decoding of time-dependent structural changes in microglia and intervening in biological functions
| Project Area | Glia decoding: deciphering information critical for brain-body interactions |
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| Project/Area Number |
20H05897
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
小山 隆太 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (90431890)
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| Project Period (FY) |
2020-11-19 – 2025-03-31
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| Keywords | ミクログリア / アストログリア / シナプス / ライブイメージング / ネットワーク |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度の研究目標は、Glioneuronal unit（GNU）培養系におけるニューロン（特にシナプス領域）とミクログリアやアストログリアの相互作用をライブイメージングし、これらの細胞活動や動態を光刺激によって操作する手法を確立することであった。具体的には、細胞内局所カスパーゼ活性の誘導やシナプス付近でのケージド化合物の放出を行い、グリア突起構造やシナプス活動の操作を通じて、グリアとシナプスの相互作用の変化を検証した。また、GNU培養系からの細胞ピックアップ法の洗練も目指し、ライブイメージング中に標的細胞の遺伝子発現解析を行う技術を進化させた。
本年度の研究で、光刺激を利用した局所的シグナリング調節を実現し、細胞間相互作用のダイナミクスを詳細に理解する上で重要な洞察を得た。特に、シナプス領域でのカスパーゼ活性化は、ミクログリアによるシナプス貪食メカニズムの解明に貢献した。さらに、特定の細胞をピックアップして遺伝子発現を解析する技術についても基盤を確立し、これにより個々の細胞の機能的状態をより深く理解できるようになった。
以上の成果は、神経科学の分野において重要な手法を提供し、神経回路のダイナミクスの理解を深めるための新たな基盤を築いた。光刺激による細胞操作技術の確立と細胞ピックアップ法の改善は、今後の研究で重要な役割を果たすだろう。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
おおむね順調に進展しているとした理由は、本年度における重要な技術的進歩と具体的な成果に基づくものである。全体の計画では、Glioneuronal unit（GNU）培養系を用いて、ニューロンとグリア細胞（特にミクログリアとアストログリア）間の相互作用を解明し、これを脳の健康および病態におけるミクログリアの役割へと結び付けることを目指していた。
本年度の研究で特に成果を挙げたのは、シナプス領域とミクログリアやアストログリアの相互作用をライブイメージングする技術の確立である。これにより、シナプス形成と機能におけるミクログリアの動態やアストログリアの役割をリアルタイムで観察し、その生理的プロセスへの貢献を明らかにした。特に、GNUにおける、光刺激による細胞活動の操作技術を開発し、これを用いて細胞内局所カスパーゼ活性など、特定の生物学的プロセスを精密に調節することに成功した。
これらの技術進歩は、ミクログリアとアストログリアが脳内でどのように機能し、神経回路とどのように相互作用するかの理解を深めるためのものであり、さらにこれらの細胞が神経系の健康と病態にどう影響するかについての洞察を提供した。具体的な例として、シナプス活動の調節が神経回路の安定性や可塑性にどのように寄与するかを示す実験データを得ることができた。
これらの成果は、研究の初期段階で設定した目標に沿ったものであり、神経科学の分野における基本的な理解を進めると同時に、将来的な治療戦略の開発に向けた基盤を築いている。研究のこの段階で得られた知見は、研究計画における中核的な問いに対して有意義な回答を提供しており、計画通りに順調に進展していると評価する根拠となる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、ミクログリアの多様性及びその生体制御への影響を統合的に解釈するための知見を提供することを目指す。具体的には、ミクログリア、アストログリア、神経細胞間の相互作用によって引き起こされる細胞構造変化、細胞内シグナリング変化、遺伝子発現変化をデコーディングし、これらの変化がミクログリアの機能にどのように影響を与えるかを明らかにする。これを実現するため、確立した神経・グリア複合体培養(GNU)システム、先進のイメージング技術、細胞内シグナリング解析、そして遺伝子発現解析といった手法を駆使して研究を進める。
特に、超解像ライブイメージング技術を用いてミクログリアの細胞構造変化をリアルタイムで観察し、ミクログリアが神経細胞や他のグリア細胞とどのように相互作用するかの詳細を把握する。シナプス間の相互作用や病理的状況下での細胞反応を中心に研究し、特定の細胞内シグナリングイベントの可視化を通じて、これらがどのように細胞の動態を誘導するかを詳細に追跡する。さらに、GNU培養から単一細胞のRNAシーケンスデータを取得し、GNUの実験系としての確度を高める。これらのデータは細胞機能と細胞内シグナリングの相関から解釈され、ミクログリアの機能的多様性とその生物学的重要性を理解するために利用される。
今後の推進方策として、最終年度の研究成果を集約し、これまでの研究成果を基にミクログリアの役割を全体的に評価する。研究成果の社会への還元としては、科学的な知見を国際学会や学術雑誌で発表し、広く情報を共有する。また、一般向けのセミナーやワークショップを通じて、ミクログリア研究の重要性と成果を啓発する活動も行う。これにより、神経科学の分野だけでなく、一般社会においてもミクログリアの研究がもたらす影響についての理解を深めることが目標である。
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