2023 Fiscal Year Annual Research Report
オピオイド受容体の網羅的シグナル解析による薬理経路の同定
| Project Area | Multi-scale platform for untangling physiological complexity |
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| Project/Area Number |
21H05113
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
井上 飛鳥 東北大学, 薬学研究科, 教授 (50525813)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
生田 達也 東北大学, 薬学研究科, 助教 (80894815)
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| Project Period (FY) |
2021-08-23 – 2024-03-31
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| Keywords | GPCR / オピオイド |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題の対象GPCRであるカッパーオピオイド受容体(KOR)に対するリガンドとして斉藤班が設計・有機合成した12種類のYNT-1612類縁化合物について、KORを介したGタンパク質活性(GiおよびGo)とアレスチン活性をNanoBiT-GPCRシグナルアッセイを用いて評価した。その結果、元化合物のGタンパク質バイアスリガンドであるYNT-1612と比較して、Gタンパク質活性のEfficacyが同等かつアレスチン活性のEfficacyが減少し、Potencyが増加する類縁化合物を複数見出した。また、デルタオピオイド受容体(DOR)に対するリガンドとして斉藤班が設計・有機合成した7種類のKNT-127類縁化合物について、同様の解析を実施したところ、KNR-127とGタンパク質活性のEfficacyが同等でアレスチン活性のEfficacyが減少した類縁化合物を複数見出した。一方、これらの化合物はPotencyがKNT-127よりも低かったことから、有用性は低いものと判断した。
寿野班が構造解析を実施したKORについて、リガンド間で構造に差が見られた部位について変異体実験を行った。その結果、KORについて、アレスチン結合のみに重要なアミノ酸残基を2箇所同定した。DORについても同様に変異体実験を進め、クライオ電顕解析で得られたリガンド結合様式を検証した。
斉藤班が個体の薬理実験に使用した7種類のオピオイドリガンドについて、ヒトとマウスのオピオイド受容体に対するGタンパク質活性とアレスチン活性を網羅的に計測した。その結果、多くのリガンドの挙動は既報に一致したオピオイド受容体サブタイプの選択性を示すことを確認するとともに、一部のリガンドが広範のオピオイド受容体サブタイプを活性化させるパーシャルGタンパク質バイアス型であることを見出した。
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| Research Progress Status |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Class B1 GPCR activation by an intracellular agonist2023
Author(s)
Kobayashi Kazuhiro、Kawakami Kouki、Kusakizako Tsukasa、Tomita Atsuhiro、Nishimura Michihiro、Sawada Kazuhiro、Okamoto Hiroyuki H.、Hiratsuka Suzune、Nakamura Gaku、Kuwabara Riku、Noda Hiroshi、Muramatsu Hiroyasu、Shimizu Masaru、Taguchi Tomohiko、Inoue Asuka、Murata Takeshi、Nureki Osamu
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Journal Title
Nature
Volume: 618
Pages: 1085～1093
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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