2010 Fiscal Year Annual Research Report
持続的NF-kappaB活性化メカニズムの解明と疾患
| Project Area | Regulation of signal transduction by post-translational modifications and its pathogenic dysregulation |
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| Project/Area Number |
22117004
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
山岡 昇司 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 教授 (90263160)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
斎藤 愛記 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 助教 (00516312)
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| Keywords | 翻訳後修飾 / NF-kappaB / 癌 / 細胞分化 |
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| Research Abstract |
NF-kappaBの活性化については、サイトカイン刺激による一過性活性化メカニズムがよく研究されている一方で、持続的活性化の分子機構については不明な点が多く残されている。とりわけ悪性腫瘍細胞における持続的NF-kappaB活性化は癌細胞の生存、増殖、浸潤、転移、抗癌剤への耐性に関わることがこれまでの研究で示唆されており、その分子メカニズムの解明が新たな治療標的の同定につながることが期待されている。本研究では、NF-kappaBの活性化が代表的翻訳後修飾であるユビキチン化とリン酸化によって大きく制御されていることに注目し、悪性腫瘍およびマクロファージ分化過程でおけるユビキチン修飾酵素A20とリン酸化酵素NF-kappaB inducing kinase(NIK)の役割について解析した。A20はNF-kappaBの定型的活性化経路を抑制することが知られているが、本研究によりNIKによるNF-kappaB活性化を著しく増強することが判明した。この現象はトランスフェクションによる実験系にとどまらずNIKを高発現する悪性腫瘍細胞においても認められ、さらに内因性A20発現をノックダウンすることによってNF-kappaB依存性転写活性が低下することも確かめている。A20発現によってNIKの分解を促進すると報告されている分子の発現が低下することも見出しており、現在その分子機構を解明するべく解析中である。マクロファージへの分化モデル細胞を用いた実験では、分化誘導に伴い持続的なNF-kappaB依存性転写活性化が起こること、RelAとともにRelBの核内移行が起こること、NIK mRNAの発現増強が誘導されることを見出している。悪性腫瘍細胞と異なり持続的なNF-kappaB活性化を同一細胞株で誘導できるので、その分子メカニズムの解明に大きく貢献することが期待できる。
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