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2013 Fiscal Year Annual Research Report

DNA損傷初期応答のヒストンシグナルネットワークの解明

Planned Research

Project AreaCoupling of replication, repair and transcription, and their common mechanism of chromatin remodeling
Project/Area Number 22131004
Research InstitutionKyoto University

Principal Investigator

井倉 毅  京都大学, 放射線生物研究センター, 准教授 (70335686)

Project Period (FY) 2010-06-23 – 2015-03-31
KeywordsヒストンH2AX / TIP60ヒストンアセチル化酵素複合体 / アセチル化 / ADP-リボシル化 / NBS1 / MDC1 / H2AX eviction
Research Abstract

本研究課題は、TIP60ヒストンアセチル化酵素複合体によるヒストンバリントH2AXのアセチル化を介したクロマチンの動的変化とDNA損傷初期シグナル制御の関係を明らかにすることを目的としている。我々は、TIP60によるH2AXのアセチル化を介したH2AXの損傷クロマチンからの放出が、クロマチンリモデリング因子と協調的に働きDNA損傷領域の高次レベルでのクロマチン構造変換を促すことを明らかにした。DNA損傷応答は、センサー蛋白質による損傷の認識とチェックポイント蛋白質によるDNA損傷応答シグナルの活性化、それに伴うDNA修復あるいは細胞死といった一連の過程のことを示し、これまでセンサー蛋白質としてMRN複合体が、DNA損傷に伴ってDNA切断末端にMRE11を介して結合し、ATMをDNA損傷領域に誘導し、H2AXのリン酸化を促すことが知られている。さらにチェックポイント蛋白質MDC1は、MRN複合体を伴い、リン酸化されたH2AXに結合し、さらなるATMの誘導がおこり、こういったATMを中心としたリン酸化カスケードを介したpositive feedback制御が、DNA損傷応答シグナルの増幅を促すというモデルが提唱されている。一方、これまでの我々の研究により、TIP60によるH2AXのアセチル化は、NBS1のDNA損傷初期の損傷部位での維持に関与していることが明らかになった。興味深いことにTIP60によるH2AXのアセチル化を阻害してもDNA損傷依存的なH2AXのリン酸化は全く影響を受けなかった。これらのことからH2AXのアセチル化とリン酸化は、少なくともNBS1のDNA損傷領域での維持に関しては独立して作用していることが示された。以上よりDNA損傷応答シグナル制御におけるH2AXのアセチル化を介したクロマチン構造変換の重要性を提示できた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究課題では、申請者らが見出したTIP60によるヒストンH2AXのアセチル化に伴う損傷領域でのヒストンH2AXの交換反応に着目して、損傷領域でのクロマチンの動的変化とDNA損傷応答シグナルの活性化制御との関係を明らかにすることが目的である。これまでの研究によってDNA損傷領域のH2AXの交換反応に関与する因子群をH2AX複合体のプロテオミクス解析によって同定し、TIP60と協調的に働くことを明らかにした。またTIP60によるH2AXのアセチル化が、DNA損傷応答シグナル制御に関与することも示され、DNA損傷応答シグナルの制御におけるクロマチン構造変換の重要性を示すことができた。これらの成果は、クロマチン構造変換に視点を置いたDNA修復研究という本領域の目的に沿ったものであると考える。また昨年に報告したDNA損傷に伴うクロマチン制御機構と細胞内でのエネルギー代謝との関係については、代謝産物がクロマチン構造変換に関与するという視点で、同定したクロマチンリモデリング因子との関係を含め、さらなる詳細な分子機構にまで迫っている。本研究課題の成果として、ATMを中心としたリン酸化カスケードを介したDNA損傷応答シグナルの制御に加え、アセチル化によるDNA損傷応答シグナル活性化制御の重要性を示すことに成功した。以上のことから研究計画はおおむね順調と言える。しかしながらTIP60によるヒストンH2AXのアセチル化を介したDNA損傷応答シグナルが、がん抑制シグナルとして働くか否かについては検討を加えることが出来なかった。この点は本年度で展開して行きたい。

Strategy for Future Research Activity

TIP60によるヒストンH2AXのアセチル化が、高次クロマチン構造変換に関与し、DNA損傷応答シグナルを制御することを明らかにしたが、興味深いのは、これらアセチル化を介したDNA損傷応答シグナル制御が、既存のリン酸化シグナルとは独立している点である。DNA損傷依存的なH2AXのアセチル化とリン酸化は、互いに独立して生じるが、この2つの修飾が、DNA損傷応答シグナルにおいて如何なる相互作用を持つかを検証する予定である。またTIP60のH2AXのアセチル化は、高次クロマチン構造変換に関与するが、その詳細な分子機構については未だ不明のままである。この点を今後明らかにする必要がある。具体的には、TIP60によるH2AXのアセチル化とすでに同定したクロマチンリモデリング因子との関わりを解明することが重要である。またそれらの実験と平行して、ヒストン変異ライブラリー(関班員との共同研究)の情報をもとにヒストンH2AあるいはH2AXのヒストンフォールドに結合する因子の探索をH2AX複合体のプロテオミクス解析の結果と照らし合わせて同定する。これら因子は、TIP60と協調的に働いて高次レベルでのクロマチン構造変換を制御する可能性がある。本年度は、本学術領域の最終年度でもあり、領域内での共同研究を更に活発に展開し、知見を積み上げることによりDNA損傷領域におけるクロマチン構造変換の詳細な分子機構を解明し、アセチル化を介したクロマチン構造変換のDNA損傷応答シグナル制御における役割を明らかにしていきたい。またTIP60およびヒストンH2AXは、がん抑制因子として働くことがすでに示されているが、TIP60によるH2AXのアセチル化を介したDNA損傷応答シグナルが、がん抑制シグナルとして働くことを検証する予定である。

  • Research Products

    (21 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (15 results) (of which Invited: 5 results)

  • [Journal Article] Histone chaperone FACT regulates homologous recombination by chromatin remodeling through interaction with RNF202013

    • Author(s)
      Oliveira DV, Kato A, Nakamura K, Ikura T, Okada M, Kobayashi J, Yanagihara H, Saito Y, Tauchi H, Komatsu K.
    • Journal Title

      J Cell Sci.

      Volume: 27 Pages: 763-772

    • DOI

      10.1242/jcs.135855.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Structural basis of a nucleosome containing histone H2A.B/H2A.Bbd that transiently associates with reorganized chromatin2013

    • Author(s)
      Arimura Y, Kimura H, Oda T, Sato K, Osakabe A, Tachiwana H, Sato Y, Kinugasa Y, Ikura T, Sugiyama M, Sato M, Kurumizaka H
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 3 Pages: 3510

    • DOI

      10.1038/srep03510.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Activation of the SUMO modification system is required for the accumulation of RAD51 at sites containing DNA damage2013

    • Author(s)
      Shima H, Suzuki H, Sun J, Kono K, Shi L, Kinomura A, Horikoshi Y, Ikura T, Ikura M, Kanaar R, Igarashi K, Saitoh H, Kurumizaka H, Tashiro S
    • Journal Title

      J Cell Sci

      Volume: 126 Pages: 5284-5292

    • DOI

      10.1242/jcs.133744.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Involvement of homologous recombination in the synergism between cisplatin and poly(ADP-ribose) polymerase inhibition2013

    • Author(s)
      Sakogawa K, Aoki Y, Misumi K, Hamai Y, Emi M, Hihara J, Shi L, Kono K, Horikoshi Y, Sun J, Ikura T, Okada M, Tashiro S
    • Journal Title

      Cancer Sci. 2013 Sep 5

      Volume: 104 Pages: 1593-1609

    • DOI

      10.1111/cas.12281.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A novel interplay between the Fanconi anemia core complex and ATR-ATRIP kinase during DNA cross-link repair2013

    • Author(s)
      Tomida J, Itaya A, Shigechi T, Unno J, Uchida E, Ikura M, Masuda Y, Matsuda S, Adachi J, Kobayashi M, Meetei AR, Maehara Y, Yamamoto KI, Kamiya K, Matsuura A, Matsuda T, Ikura T, Ishiai M, Takata M
    • Journal Title

      Nucleic Acids Res

      Volume: 41 Pages: 6930-6941

    • DOI

      10.1093/nar/gkt467.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Involvement of ribonucleotide reductase-M1 in 5-fluorouracil-induced DNA damage in esophageal cancer cell lines2013

    • Author(s)
      Aoki, Y., Sakogawa, K., Hihara, J., Emi, M., Hamai,Y., Kono, K., Shi, L., Sun, J., Kitao, H., Ikura, T., Niida, H., Nakanishi, M., Okada, M., Tashiro, S
    • Journal Title

      Int J Oncol

      Volume: 42 Pages: 1951-1960

    • DOI

      10.3892/ijo.2013.1899.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] The role of histone H2AX dynamics in DNA damage response2014

    • Author(s)
      Masae Ikura, Ryou Matuda, Satoshi Tashiro, Tsuyoshi Ikura,
    • Organizer
      第4回 国際シンポジウム 広島大学原爆放射線医科学研究所
    • Place of Presentation
      広島市
    • Year and Date
      20140213-20140214
  • [Presentation] The role of chromatin dynamics in DNA damage response2014

    • Author(s)
      Tsuyoshi Ikura
    • Organizer
      International Conference, Kyoto, 2014, Replication, repair and transcription, coupling mechanisms and chromatin dynamics for genome integrity
    • Place of Presentation
      京都市
    • Year and Date
      20140204-20140205
    • Invited
  • [Presentation] The role of chromatin dynamics in DNA damage response2013

    • Author(s)
      Tsuyoshi Ikura, Ryo Matuda, Satoshi Tashiro, Masae Ikura
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会年会 ワークショップ、蛋白質翻訳後修飾を介した超分子複合体形成とゲノム機能制御
    • Place of Presentation
      神戸市
    • Year and Date
      20131203-20131206
    • Invited
  • [Presentation] Molecular mechanism of etoposide induced 11q23 chromosome translocation2013

    • Author(s)
      Jiying Sun, Aiko Kinomura, Hidekazu Suzuki, Tsuyoshi Ikura, Satoshi Tashiro
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      神戸市
    • Year and Date
      20131203-20131206
  • [Presentation] リンカーヒストンを含む高次クロマチン構造における相同組換え機構2013

    • Author(s)
      町田 晋一、高久 誉大、 井倉 正枝、 孫 継英、 鈴木 秀和、 小林 航、 木野村 愛子、 越阪部 晃永、 立和名 博昭、 浦 聖恵、 田代 聡、井倉 毅、胡桃坂 仁志
    • Organizer
      第36回日本分子生物学会
    • Place of Presentation
      神戸市
    • Year and Date
      20131203-20131206
  • [Presentation] Development of a Simple Mutagenicity Test Using eGFP-MDC1-expressing cells2013

    • Author(s)
      Shun Matuda, Masae Ikura, Tsuyoshi Ikura, Tomonari Matsuda
    • Organizer
      第42回環境変異学会
    • Place of Presentation
      岡山市
    • Year and Date
      20131129-20131130
  • [Presentation] 高次クロマチンにおける相同組換えの反応機構2013

    • Author(s)
      町田晋一、高久誉大、井倉正枝、孫継英、鈴木秀和、小林航、木野村愛子、越阪部晃永、立和名博昭、浦聖恵、田代聡、井倉毅、胡桃坂仁志
    • Organizer
      第22回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
    • Place of Presentation
      仙台市
    • Year and Date
      20131120-20131122
  • [Presentation] DNA損傷応答におけるクロマチン動的変化とその意義2013

    • Author(s)
      井倉正枝、松田涼、田代聡、井倉 毅
    • Organizer
      第56回日本放射線影響学会シンポジウム
    • Place of Presentation
      青森市
    • Year and Date
      20131018-20131020
    • Invited
  • [Presentation] Involvement of Recombination Repair Proteins in 11q23 Chromosome Translocation2013

    • Author(s)
      Jiying Sun, Tsuyoshi Ikura, Satoshi Tashiro
    • Organizer
      第72回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      20131003-20131005
  • [Presentation] DNA損傷応答におけるヒストンH2AXのアセチル化とリン酸化のクロストーク2013

    • Author(s)
      井倉正枝、松田涼、田代聡、井倉 毅
    • Organizer
      第86回日本生化学会シンポジウム
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      20130911-20130913
    • Invited
  • [Presentation] 染色体DNA相同組換え修復の細胞核内局在2013

    • Author(s)
      田代聡、鈴木秀和、井倉毅、井倉正枝、胡桃坂仁志、孫継英
    • Organizer
      第86回日本生化学会シンポジウム
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      20130911-20130913
  • [Presentation] 相同組換えにおける高次クロマチン構造の動的な制御2013

    • Author(s)
      町田晋一、高久誉大、井倉正枝、孫継英、鈴木秀和、小林航、越阪部晃永、立和名博昭、浦聖恵、田代聡、井倉毅、胡桃坂仁志
    • Organizer
      第86回日本生化学会シンポジウム
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      20130911-20130913
  • [Presentation] 酸化ストレス条件におけるヒトINO80複合体の遺伝子発現制御への関与の解析2013

    • Author(s)
      高橋 裕一朗、 松田 涼、 加藤 恭丈、 五十嵐 和彦、 西嶋 仁、 柴原 慶一、 原田 昌彦
    • Organizer
      第86回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      横浜市
    • Year and Date
      20130911-20130913
  • [Presentation] DNA損傷初期応答におけるヒストンシグナルネットワークの解明2013

    • Author(s)
      井倉 毅
    • Organizer
      新学術領  ゲノム普遍的制御 第3回領域班会議
    • Place of Presentation
      鳴門市
    • Year and Date
      20130508-20130510
  • [Presentation] ゲノムストレスにおけるクロマチンの動的変化とその意義

    • Author(s)
      井倉 毅
    • Organizer
      広島大学理学部セミナー
    • Place of Presentation
      広島市
    • Invited

URL: 

Published: 2015-05-28  

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