2013 Fiscal Year Annual Research Report
心臓興奮伝播ダイナミクスとその破綻による致死性不整脈発生機構の統合的解明
| Project Area | Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications |
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| Project/Area Number |
22136010
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
本荘 晴朗 名古屋大学, 環境医学研究所, 准教授 (70262912)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐久間 一郎 東京大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (50178597)
神谷 香一郎 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (50194973)
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| Project Period (FY) |
2010-06-23 – 2015-03-31
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| Keywords | 心臓電気生理 / 不整脈 / 興奮伝播 / 光学マッピング |
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| Research Abstract |
本研究の目的は、心臓における興奮伝播ダイナミクスを定量的に解析するとともに、その破綻による頻拍・細動など重篤な不整脈の発生・維持機構を解明し、心臓電気興奮の数理モデル構築に必要な基礎的情報を提供することである。
1. 心臓スパイラル・リエントリー制御に関する研究：内向き整流K電流（IK1）を適度に遮断すると、心室スパイラル・リエントリー旋回中心の旋回ダイナミクスが不安定となり、リエントリーが早期に停止することが判明した。旋回中心の不安定化には、不応期の延長、静止電位の脱分極に加えて、空間定数の増加に伴う心筋細胞間の電気緊張性相互作用の増強も寄与すると考えられる。
2. 病態心における不整脈発生基質：心房細動における心房筋虚血の役割について検討した。ヒツジ摘出心臓の左冠動脈心房枝を結紮し急性心房局所虚血を作成すると、虚血領域の興奮伝導速度低下と活動電位短縮、非虚血領域の活動電位短縮が観察された。急性虚血に伴う心房細動では、虚血境界領域に形成されたrotorが異所性興奮生成と相互作用し、高頻度興奮を持続させることが判明した。また、dn-NRSF遺伝子改変マウスの心室性不整脈発生基質について検討した。dn-NRSF遺伝子改変マウス心室筋活動電位再分極予備能が低下しており、活動電位持続時間が延長し、早期後脱分極によるtriggered activityが発生しやすいこと、また、静止電位の脱分極に伴う興奮伝導速度低下により興奮波長が短縮し、リエントリー形成が促進されることが心室頻拍・細動発生に関与することが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度の心筋活動電位光学マッピング・システムの不具合により、心臓スパイラル・リエントリー制御に関する研究のうち、心筋イオンチャネル遮断の効果を検討する研究の一部を本年度に施行した。その他の研究項目については、当初の研究計画に沿って研究が進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度は、 病態心における不整脈基質の形成に関する研究を中心に行う。
1. 慢性心房細動に伴う心房筋リモデリング：心房筋の高頻度興奮が持続すると心房筋の電気生理学的変化や心筋構築に変化が生じ（心房筋の電気的・構造的モデリング）、心房細動の発生・持続が促進される。心房筋に高頻度電気刺激を与えて作成した慢性心房細動モデル動物から、心筋活動電位心内膜面/心外膜面同時間光学マッピング・システムを用いて心房細動における心房興奮伝播を解析し、心房筋の電気的/構造的リモデリングが心房細動の持続果たす役割について検討する。
2. 不全心における致死性心室性不整脈の発生基盤：心不全代償期に心室細動や持続性心室頻拍などの致死性心室性不整脈が頻発するdn-NRSF遺伝子改変マウスや完全房室ブロック除脈ウサギelectrical stormモデルを用いて、心室筋活動電位や興奮伝播の動的特性の変化などと、心室頻拍・細動の発生・維持との関係を明らかにする。また、致死性不整脈発生基質形成におけるレニン－アンジオテンシン系など神経体液性因子の関与についても検討する。
3. 急性心筋虚血に伴う心室筋の電気生理学的変化と不整脈発生基質:急性心筋虚血による心室筋の活動電位波形や不応期、興奮伝播の動的特性など変化が、心室性不整脈の発生・維持にどのような役割を果たすかについて、ウサギ摘出灌流心臓の活動電位光学マッピング実験で検討する。また、急性虚血心における心室性不整脈の発生・維持に対するイオンチャネル遮断の効果についても検討する。
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