2011 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Chemical Biology using bioactive natural products as specific ligands: identification of molecular targets and regulation of bioactivity |
|---|
| Project/Area Number |
23102014
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
|
| Research Institution | University of Tsukuba |
|---|
Principal Investigator |
木越 英夫 筑波大学, 数理物質系, 教授 (90169839)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
早川 一郎 筑波大学, 数理物質系, 助教 (20375413)
|
|---|
| Keywords | アプリロニンA / 高活性アナログ / ハイブリッド / ミカロライドB |
|---|
| Research Abstract |
アプリロニンAのプローブ分子調製のために有効な修飾位置を明らかにし、蛍光プローブ、光アフィニティプローブ、ビオチンプローブを開発した。これらのプローブ分子は、天然物に匹敵する腫瘍細胞増殖阻害活性やアクチン脱重合活性を有しており、有効なプローブ分子を判断できた。
ビオチンプローブを用いてアプリロニンAの標的分子を探索した結果、これまでに判明しているアクチン以外に、アクチン関連タンパク質2および3(Arp2,Arp3)がアプリロニンAと結合することが明らかとなった。これらのタンパク質は、アクチンファイバーに分岐を形成するための複合体を形成する上で重要なタンパク質であるので、アプリロニンAの強力な抗腫瘍性との関連に興味が持たれる。
蛍光プローブを用いてアプリロニンAの細胞内動態を調査したところ、アプリロニンAは細胞質に蓄積され、容易には細胞外に流出しないことがわかった。アプリロニンAと同程度のアクチン脱重合活性を持つ海洋天然物であるアプリロニンCやミカロライドBの蛍光プローブと比較した結果、アプリロニンAの細胞質内の蓄積量が他に比べて極めて多いことがわかり、生物活性との関わりを調べている。
また、これまでの構造活性相関から得られた知見をもとに設計したアプリロニンA-ミカロライドBハイブリット化合物の化学合成に成功した。この化合物の生物活性を検定したところ、アクチン脱重合活性はアプリロニンAよりも強くなったが、腫瘍細胞増殖阻害活性が著しく低下していた。この結果より、アクチン脱重合活性と腫瘍細胞増殖阻害活性は直接的には関係していないことがわかった。今後、この知見を活かして、高活性アナログの設計と合成を目指す。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アプリロニンA-ミカロライドBハイブリッドの合成については完了し、その生物活性を評価することができた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
ハイブリッド化合物について、期待された生物活性を持たなかったので、設計について再検肘して新たなバイブリッド化合物の合成を行う。
|
-
[Journal Article] Aplyronines D-H from the sea hare Aplysia kurodai : isolation, structures, and cytotoxicity2012
Author(s)
Ojika, M.; Kigoshi, H.; Suenaga, K.; Imamura, Y.; Yoshikawa, K.; Ishigaki, T.; Sakakura, A.; Mutou, T.; Yamada, K.
-
Journal Title
Tetrahedron
Volume: 68
Pages: 982-987
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
