平面細胞極性シグナルの異常と繊毛関連症候群及び癌の浸潤転移

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Regulation of polarity signaling during morphogenesis, remodeling, and breakdown of epithelial tubular structure
• Project/Area Number: 23112007
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 南 康博 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70229772)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 手塚 徹 東京大学, 医科学研究所, 助教 (50312319)
• Project Period (FY): 2011-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 上皮管腔組織破綻 / 平面細胞極性シグナル / 線毛シグナル / 非古典的Wntシグナル / アダプター分子 / 癌の浸潤・進展 / 上皮管腔組織形成 / 組織炎症

Outline of Annual Research Achievements

平成27年度の本研究においては、これまでの研究成果を踏まえ、まず(1)上皮管腔組織である腎臓の尿管芽の形成過程におけるウォルフ管（上皮組織）と後腎間葉（間葉組織）の相互作用におけるWnt5a-Ror2・Wnt5a-Ror1シグナルの機能解析を行った。これまでWnt5a変異マウス、Ror2変異マウスでは、重複腎尿管奇形や腎無形成が観察されるが、Ror1変異マウスでは腎尿管奇形は見られなかった。しかし、Ror1; Ror2二重変異マウスでは尿管芽形成領域からの後腎間葉の消失、異所性尿管芽形成が見られ、またRor1とWnt5aは遺伝学的相互作用すること等から、Wnt5a-Ror2・Wnt5a-Ror1シグナルは協調的に働き、間葉の配置やそこでのGDNFの発現を制御し尿管芽形成において重要な役割を担うことが明らかになった。また、(2)骨肉腫細胞ではWnt5a-Ror2シグナルが恒常的に活性化し、繊毛形成に重要な役割を担うIFT20の発現誘導を介して、ゴルジ体の構造・極性を持った細胞内配置、およびゴルジ内極性輸送を制御することにより、浸潤突起の形成や浸潤能の亢進において重要な役割を担うことを見出した。IFT20は、シス・ゴルジに局在し、ゴルジ由来微小管の形成を制御し、これらの過程に寄与することが明らかとなった。さらに、(3)がん微小環境に存在する間葉系幹細胞は、発現レベルは高くないもののWnt5a、Ror2を発現しており、自律的機構でWnt5a-Ror2シグナルが活性化されることによりケモカインCXCL16を発現・分泌し、CXCR6（CXCL16受容体）陽性の胃がん細胞の増殖を促進することを明らかにした。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Harvard University(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Harvard University
  • # of Other Institutions: 3
• [Journal Article] Wnt5a-Ror2 signaling in mesenchymal stem cells promotes proliferation of gastric cancer cells by activating CXCL16-CXCR6 axis. (2016)
  • Author(s): Takiguchi, G., Nishita, M., Kurita, K., Kakeji, Y., Minami, Y.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 107 Pages: 290-297
  • DOI: 10.1111/cas.12871
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Essential role of Wnt5a-Ror1/Ror2 signaling in metanephric mesenchyme and ureteric bud formation. (2016)
  • Author(s): Qi, X., Okinaka, Y., Nishita, M., Minami, Y.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 21 Pages: 325-334
  • DOI: 10.1111/gtc.12342
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ROR1 is essential for proper innervation of auditory hair cells and hearing in humans and mice. (2016)
  • Author(s): Diaz-Horta, O., Abad, C., Sennaroglu, L., Foster II, J., DeSmidt, A., Bademci, G., Tokgoz-Yilmaz, S., Duman, D., Cengiz, F. B., Grati, M., Fitoz, S., Liu, X-Z., Farooq, A., Imtiaz, F., Currall, B. B., Morton, C. C., Nishita, M., Minami, Y., Lu, Z., Walz, K., Tekin, M.
  • Journal Title: Proc. Natl. Acad. Sci. USA Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Insight into the role of Wnt5a-induced signaling in normal and cancer cells. (2015)
  • Author(s): Endo, M., Nishita, M., Fujii, M., Minami, Y.
  • Journal Title: Int. Rev. Cell Mol. Biol. Volume: 314 Pages: 117-148
  • DOI: 10.1016/bs.ircmb.2014.10.003
• [Journal Article] The Wnt5a-Ror2 axis promotes the signaling circuit between interleukin-12 and interferon-γ in colitis. (2015)
  • Author(s): Sato, A., Kayama, H., Shojima, K., Matsumoto, S., Koyama, H., Minami, Y., Nojima, S., Morii, E., Honda, H., Takeda, K., Kikuchi, A.
  • Journal Title: Scientific Rep. Volume: 5 Pages: -
  • DOI: 10.1038/srep10536
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Crucial role of the Ror-family rcceptor tyosine kinases in regulating tissue stem cells (2016)
  • Author(s): Koki Kamizaki, Ryosuke Doi, Takeshi Saji, Mitsuharu Endo, Motoi Kanagawa, So-ichiro Fukada, Tatsushi Toda, Makoto Hayashi, Yasuhiro Minami
  • Organizer: 環太平洋創薬・新規治療標的同定ネットワーク、Kick-off Symposium
  • Place of Presentation: 神戸大学医学部（神戸・兵庫県）
  • Year and Date: 2016-03-22 – 2016-03-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification of substrates for Ror2 receptor tyrosine kinase, which regulate invasion of osteosarcoma cells (2016)
  • Author(s): Makoto Hayashi, Takeshi Saji, Michiru Nishita, Mitsuharu Endo, Yasuhiro Minami
  • Organizer: 第１０回日米癌合同会議
  • Place of Presentation: Maui (Hawaii, U.S.A.)
  • Year and Date: 2016-02-19 – 2016-02-19
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Wnt5a-Ror2シグナルは繊毛タンパク質IFT20の発現誘導を介してがん細胞の浸潤を制御する (2015)
  • Author(s): 西田 満、西尾 忠、 紙崎 孝基、王 志超、榎本 真宏、玉田 紘太、内匠 透、Victor W. Hsu、Gregory J. Pazour、南 康博
  • Organizer: 第３８回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県）
  • Year and Date: 2015-12-04 – 2015-12-04
• [Presentation] 受容体型チロシンキナーゼRor2は静止期のアストロサイトが増殖を再開するために必要である (2015)
  • Author(s): 遠藤 光晴、小林 千穂、疋田 壮舞、グリジャハン オブリカスム、稲垣 貴彦、南 康博
  • Organizer: 第３８回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸国際会議場（兵庫県）
  • Year and Date: 2015-12-02 – 2015-12-02
• [Presentation] Novel role for Wnt5a-Ror2 signaling in regulating polarity and structure of the Golgi apparatus in osteosarcoma cells. (2015)
  • Author(s): Michiru Nishita, Yasuhiro Minami
  • Organizer: University of Washington-Kobe University Joint Symposium on Cell Signaling
  • Place of Presentation: University of Washington, Seattle, U.S.A.
  • Year and Date: 2015-09-10 – 2015-09-10
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Role of Wnt5a-Ror signaling in morphogenesis of the metanephric mesenchyme during ureteric budding (2015)
  • Author(s): Michiru Nishita, Sen Qiao, Xiaoyuan Qi, Mari Miyamoto, Yuka Okinaka, Makiko Yamada, Ryuju Hashimoto, Kazumoto Iijima, Hiroki Otani, Christine Hartmann, Ryuichi Nishinakamura, Yasuhiro Minami
  • Organizer: 新学術領域研究「上皮管腔組織形成」 第２回国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 北海道大学（札幌、北海道）
  • Year and Date: 2015-08-23 – 2015-08-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Wnt5a-Ror2 signaling induces expression of the ciliary protein IFT20 to regulate the integrity of the Golgi apparatus and reorientation of the centrosome during tumor cell invasion (2015)
  • Author(s): Koki Kamizaki, Michiru Nishita, Tadashi Nishio, ZhiChao Wang, Masahiro Enomoto, Kota Tamada, Toru Takumi, Gregory J. Pazour, Yasuhiro Minami
  • Organizer: 新学術領域研究「上皮管腔組織形成」 第２回国際シンポジウム
  • Place of Presentation: 北海道大学（札幌、北海道）
  • Year and Date: 2015-08-23 – 2015-08-23
  • Int'l Joint Research
• [Book] Receptor Tyrosine Kinases: Family and Subfamilies (2015)
  • Author(s): Endo, M., Nishita, M., Doi, R., Hayashi, M., Minami, Y.
  • Total Pages: 878 (593-640)
  • Publisher: Springer Science
• [Remarks] 神戸大学大学院医学研究科ホームページ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/medzoo/