2013 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Regulation of polarity signaling during morphogenesis, remodeling, and breakdown of epithelial tubular structure |
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| Project/Area Number |
23112008
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
佐邊 壽孝 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40187282)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小根山 千歳 大阪大学, 微生物病研究所, 准教授 (90373208)
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| Project Period (FY) |
2011-07-25 – 2016-03-31
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| Keywords | 癌浸潤転移 / ゲノム変異 / エピゲノム変化 / 代謝 / 微小環境因子 / Arf6 / miRNA / Src |
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| Research Abstract |
Arf6経路が癌浸潤転移の代表的経路の一つであることを明らかにして来た。この経路において、Arf6はGEP100によって活性化され、AMAP1をエフェクターとする。 GEP100はチロシンリン酸化酵素型受容体に結合しArf6を活性化する。TGFβ1は、乳癌の癌幹細胞様細胞化と浸潤転移に高頻度で関与するが、c-Metを介してArf6を活性化した。また、Arf6活性化には変異p53が必要である事を見いだしていたが、変異p53により発現するmiRNAs、並びに、特定の細胞内代謝経路活性の亢進が、Arf6経路の創出と活性化に必須であることを明らかにした。 Arf6経路は、本来mesenchymal 特異的発現する蛋白質を使う事によって浸潤過程を作動させることも明らかにした。これらの結果は、国際コンソシアム乳癌患者databaseに照合し臨床的妥当性を検討した。その結果、我々の仮説と一致して、primary tumorにおいてArf6経路が存在する事が患者の生存性と高い有意性を持って逆相関する事が分かった。
腎明細胞癌は尿路系管腔上皮組織に由来し、乳癌の発生母地と類似する。腎明細胞癌においても，Arf6経路が患者の遠隔部位再発と生存性に非常に高く逆相関した。乳癌と異なり腎明細胞癌ではTP53変異は稀であるが、polycomb関連遺伝子であるEZH2の異常な高発現が頻度高くおこる(約40-50%)。 EZH2発現によりArf6経路が形成される事、その際、本経路を活性化するのは特定のGPCRと新規ArfGEFであることを明らかにした。
乳癌の主たるモデルマウスは１０種類程度存在するが、その中でArf6経路を乳癌の浸潤転移に用いているものを同定した。
microRNAを介したc-Srcシグナルに関わる分子及びc-Src自身の発現制御が細胞接着斑形成の破綻を引き起こし、がん悪性化に繋がることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度は研究進捗に大きな進展がみられた。特許申請との関係があり、現時点では詳細に記載は出来ないが、ゲノム変異を微小環境因子によってどのようにして、Arf6経路が創出され活性化されるのかの詳細を明らかにした。乳癌と腎癌で行なったが、両者ともArf6経路がその予後に決定的であるが、Arf6経路を創出し活性化する機序は全く異なるものであった。Arf6経路を浸潤転移の根幹とする乳癌モデルマウスを同定した事は今後の大きな発展に繋がる。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、上で述べた結果をそれぞれ論文にまとめる最終段階として、動物実験での確認を行なっている。また、Arf6経路を根幹とする乳癌モデルマウスを同定した事から、現在の癌研究の根本問題である、発癌初期段階からの癌化細胞の全身性播種の解析を開始できるようになった。
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[Journal Article] Co-overexpression of GEP100 and AMAP1 proteins correlates with rapid local recurrence after breast conservative therapy.2013
Author(s)
Kinoshita R, Nam JM, Ito YM, Hatanaka KC, Hashimoto A, Handa H, Otsuka Y, Hashimoto S, Onodera Y, Hosoda M, Onodera S, Shimizu S, Tanaka S, Shirato H, Tanino M, Sabe H.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 8
Pages: e76791
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] β1-integrin via NF-κB signaling is essential for acquisition of invasiveness in a model of radiation treated in situ breast cancer.2013
Author(s)
Nam JM, Ahmed KM, Costes S, Zhang H, Onodera Y, Olshen AB, Hatanaka KC, Kinoshita R, Ishikawa M, Sabe H, Shirato H, Park CC.
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Journal Title
Breast Cancer Res.
Volume: 15
Pages: R60
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] MiR-424/503-mediated Rictor upregulation promotes tumor progression.2013
Author(s)
Oneyama C, Kito Y, Asai R, Ikeda J, Yoshida T, Okuzaki D, Kokuda R, Kakumoto K, Takayama K, Inoue S, Morii E, Okada M.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 8
Pages: e80300
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of a new interaction mode between the Src homology 2 domain of C-terminal Src kinase (Csk) and Csk-binding protein/phosphoprotein associated with glycosphingolipid microdomains.2013
Author(s)
Tanaka H, Akagi K, Oneyama C, Tanaka M, Sasaki Y, Kanou T, Lee YH, Yokogawa D, Dobenecker MW, Nakagawa A, Okada M, Ikegami T.
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Journal Title
J Biol Chem.
Volume: 288
Pages: 15240-15254
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Mechanisms by which p53 alterations generate GEP100-Arf6-AMAP1 pathway as a mesenchymal invasion machinery to be activated by RTK-ligands and TGBβ1
Author(s)
Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Yasuhito Onodera, Tsukasa Oikawa, Chitose Oneyama, Rumiko Kinoshita, Jin-Min Nam, Mishie Tanino, Hirokazu Sugino, Ayumu Yoshikawa, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Masanao Yoshino, Hiroki Sato, Satoshi Fukuda, Shinya Tanaka, Hiroki Shirato, Yoichi Ito, Masato Okada, and Hisataka Sabe
Organizer
第36回日本分子生物学会年会
Place of Presentation
神戸ポートアイランド（神戸市）
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[Presentation] Mechanisms by which oncogenic mutant-p53 generates mesenchymal invasive pathway pivotal to a radiation resistance
Author(s)
Hisataka Sabe, Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Yasuhito Onodera, Tsukasa Oikawa, Jin-Min Nam, Chitose Oneyama, Hirokazu Sugino, Ayumu Yoshikawa, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Masanao Yoshino, Masato Okada
Organizer
第72回日本癌学会学術総会
Place of Presentation
パシフィコ横浜（横浜市）
Invited
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[Presentation] Mutant-p53 generates the GEP100-Arf6-AMAP1 pathway to promote breast cancer invasiveness
Author(s)
Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Chitose Oneyama, Ayumu Yoshikawa, Hirokazu Sugino, Haruka Handa, Masanao Yoshino, Yutaro Otsuka, Yasuhito Onodera, Masato Okada, Hisataka Sabe
Organizer
第86回日本生化学会大会
Place of Presentation
パシフィコ横浜（横浜市）
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