2013 Fiscal Year Annual Research Report
新規糖尿病感受性遺伝子による脂肪蓄積制御機構の解明とエピゲノムの意義
| Project Area | Molecular Basis and Disorders of Control of Apetite and Fat Accumulation |
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| Project/Area Number |
23126101
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
脇 裕典 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (00466765)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩部 真人 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30557236)
岩部 美紀 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (70392529)
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| Project Period (FY) |
2011-09-12 – 2015-03-31
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| Keywords | 糖尿病 / 肥満 / 疾患感受性遺伝子 / エピゲノム / 転写 |
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| Research Abstract |
脂肪細胞肥大化の系を用いて肥大化に伴い活性が減少するアディポネクチンのプロモーター近傍の転写制御領域を同定し、この領域に結合しアディポネクチン転写を制御する因子としてHeb1を見出した。レトロウイルスによる過剰発現とRNAiによるノックダウン解析、ゲルシフト解析、ルシフェラーゼ解析から、Heb1の発現はin vitroや肥満モデルマウスの肥大化脂肪細胞において減少し、肥大化に伴う脂肪細胞内の代謝シグナルの変化が、Heb1の発現を制御していることが示唆された。2型糖尿病の疾患感受性遺伝子として同定されたCDKAL1は3T3-L1脂肪細胞において脂肪蓄積および脂肪細胞分化に対して抑制性に作用することを見出した。Deletion変異や点変異の検討から、N末側の機能ドメインがその作用に重要な役割を果たすことが示唆された。CDKAL1の過剰発現による脂肪細胞分化抑制作用は、PPARgを抑制するβカテニン蛋白量や標的遺伝子の転写が増加することから、Wnt経路の活性化を介している可能性が示唆された。脂肪組織のCDKAL1の全身のエネルギー代謝、糖脂質代謝における役割を検討するために作成した脂肪細胞におけるCDKAL1のトランスジェニックマウスの作成では複数のラインが得られ、現在解析を行っている。エピゲノムによる脂肪蓄積の制御の分子メカニズムの検討では、ゲノム上のヒストン修飾やクロマチン構造を検出するChIP-seqやFAIRE-seqによりゲノム上の脂肪細胞特異的な転写制御領域の同定と解析を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画に基づいて、Heb1発現の転写制御の検討、CDKAL1の脂肪蓄積・分化制御作用における作用メカニズムの検討、CDKAL1トランスジェニックの作成、脂肪細胞特異的な転写制御領域の同定などおおむね計画通りに進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度の研究結果をもとに、当初の研究計画に基づいて研究を遂行する。
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[Presentation] CDK5 Regulatory Subunit-Associated Protein 1-Like 1 (Cdkal1) Negatively Regulates Adipocyte Differentiation through Activation of the Wnt Pathway2013
Author(s)
Kazumi Take, Hironori Waki, Toshimasa Yamauchi, Wei Sun, Jing Yu, Masato Iwabu, Miki Okada-Iwabu, Kohjiro Ueki, Takashi Kadowaki.
Organizer
American Diabetes Association 73nd Scientific Sessions
Place of Presentation
Chicago, IL, 米国
Year and Date
20130623-20130623
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