2014 Fiscal Year Annual Research Report
小分子－生体システム相互作用の分子階層における統合的解析
| Project Area | Establishment of Integrative Multi-level Systems Biology and its Applications |
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| Project/Area Number |
23136102
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
山下 富義 京都大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (30243041)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
猪口 明博 関西学院大学, 理工学部, 准教授 (70452456)
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| Project Period (FY) |
2011-04-01 – 2015-03-31
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| Keywords | 生体生命情報学 / 薬剤反応性 / 薬物動態 / 生理学的モデル / 酵素誘導 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬物代謝は薬物体内動態を決定する重要な因子であり、代謝酵素活性の変動により生じる薬物間相互作用は臨床上大きな問題となっている。昨年までの研究では、リファンピシンを例に、薬剤による初代肝細胞での酵素誘導に対するキネティックモデルを構築し、各薬剤の体内動態の生理学的モデルとを連成させることで、臨床での薬物間相互作用がシミュレートできることを報告した。酵素誘導に関するモデルをより精緻化するために、DNAマイクロアレイの結果に基づきリファンピシンにより発現変動する遺伝子群を同定し、ゲノム上での転写因子結合領域を解析することによってリファンピシンに応答する転写因子群を見い出した。さらにDNAマイクロアレイデータを大規模に収集し構造方程式モデリングを行うことによって、その転写因子ネットワークにおける相互作用を定量化した。一方、薬物やイオン等の輸送のキネティックデータから速度論パラメータを抽出する非線形最小二乗法プログラムを開発した。これを小胞体カルシウム動態の解析に応用し、リアノジン受容体遺伝子変異による動態変動をシミュレートすることに成功した。さらに、非線形最小二乗法プログラムに遺伝的数式プログラミングのアルゴリズムを実装することによって、速度論パラメータに対する固定効果を自動探索するプログラムを開発した。その結果、薬物動態に個体間変動が生じる要因を体系的に探索できるようになり、母集団薬物動態モデル開発におけるプレスクリーニングを効果的かつ効率的に実施できるようになった。
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| Research Progress Status |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
26年度が最終年度であるため、記入しない。
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