老化と病態によるリンパ器官の撹乱と免疫応答性の変容

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Analysis and synthesis of multi-dimensional immune organ network
• Project/Area Number: 24111008
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 湊 長博 京都大学, 医学研究科, その他 (40137716)
• Project Period (FY): 2012-06-28 – 2017-03-31
• Keywords: 免疫老化 / 細胞老化 / Ｔ細胞老化 / 濾胞Ｔ細胞 / 全身性エリテマトーデス / 慢性炎症 / 糖尿病

Outline of Annual Research Achievements

本研究は加齢に伴う免疫系恒常性と応答性の変容を、免疫系機能の中枢にあるＴ細胞系に焦点を当てて解析し、免疫老化が個体の恒常性維持と病態発生に与える影響を明らかにすることを目的とする。本年度は、私達が発見報告した加齢に伴い発生し増加するユニークなT細胞集団 (Senescence-associated T cells, SA-T)　の疾患における関与について詳細な解析を行った。まずSA-T細胞が、代表的な全身性自己免疫病であるループスのモデルマウスの自発性濾胞胚中心反応を誘導する中心的細胞であることを明らかにした。SA-T細胞は濾胞において自己のB細胞に反応して大量のオステオポンチン(OPN)を産生し、OPNは胚中心内のマクロファージの強いRacの活性化を介してその死細胞貪食を抑制することによって核内因子によるB細胞の活性化と抗核抗体産生を導くことを明らかにした。他方で、高脂肪食負荷マウスにおいて、その内蔵脂肪組織内に急速にSA-T細胞が増加蓄積されることを新たに発見した。さらに、精製されたSA-T細胞の内蔵脂肪組織内への直接導入によって、脂肪組織炎とインスリン抵抗性の増加が誘導されることから、高脂肪食負荷にともなうSA-T細胞の増加が慢性の内蔵脂肪組織の炎症とインスリン抵抗性の増加に重要な役割を果たしていることが明らかになった。これらの結果は、SA-T細胞が体内で自己免疫や組織の慢性炎症に重要な役割を果たしうることを如実に示すもので有り、加齢にともなうSA-T細胞の増加が多様な免疫老化関連疾患の基礎にあるという仮説を強く支持するものである。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

免疫老化に起因すると想定されている主要な素因は、獲得免疫機能の低下、炎症性素因の増大、自己免疫リスクの増加などであり、本研究の目的はこれらのメカニズムを解明してその制御に資することにある。本年度の研究で、正常マウスの加齢に伴って増加してくるSA-T細胞と全く同等のT細胞が典型的な自己免疫疾患であるループスモデルマウスにおいて早期から急激に増加しループス病発症に重要な役割を果たしていること、さらに高カロリー食にともなう内臓脂肪織炎と糖尿病の発症においても内臓脂肪組織におけるSA-T細胞の増加が重要な役割を果たすことを明らかにすることができた。これらは、SA-T細胞という特異な免疫細胞がその全身的環境（遺伝的背景、代謝異常など）と組織局在の違い（リンパ組織や脂肪組織など）によって、自己免疫病や糖尿病など一見明らかに異なる病態の発症に関与しうることを示した点できわめて重要な知見であると考えられる。免疫老化の主因は加齢にともなうSA-T細胞の増加と蓄積にあり、老化関連慢性疾患と広く総称される病態発生の共通基盤に免疫老化が存在する可能性をさらに展開する上で重要な進展であった。現在さらに、SA-T細胞の発生と増加の機構、主要な組織におけるSA-T細胞による病態発生の分子メカニズム、およびSA-T細胞の人為制御の方途の開発にむけて研究を推進しており、本研究は現在まで当初の計画通りその目標の達成に向けて順調に進んできているものと考える。

Strategy for Future Research Activity

これまでの成果を受けて、今後主に以下の３点に研究の焦点をおいて推進する予定である。
１．SA-T細胞生成の分子メカニズム；これまでの研究から生理的SA-T細胞の生成の基礎に、末梢CD4+Ｔ細胞の過度の恒常性増殖（Homeostatic proliferation, HP）が存在することが強く示唆されている。HPは、いくつかの点で通常の抗原誘導性Ｔ細胞増殖と異なる局面を含んでいる。これを、①SA-T細胞に特異的なCD153 補助シグナルの関与、②細胞内エネルギー代謝、とくにmTORを介する解糖系の役割、③細胞老化特異的ヒストン（H2A,J）とヘテロクロマチン化の意義、の主に３点から生化学的に解析する。
２．SA-T細胞の組織集積メカニズム；生理的老化に加え、SA-T細胞は多様な組織特異的ストレスに対応して様々な組織に選択的に増加集積し固有の組織病態の発症に関与しうることが知られている。とくに重要なのは、組織におけるリンパ組織用構造の形成である（ループス素因における脾臓胚中心、高脂血症における腹部内臓脂肪組織、腎虚血や血管炎にともなう慢性腎炎、その他）。SA-T細胞の集積の組織選択性とそれを規定する特異的なストレス因子を明らかにし、その病態の多様性の本態に迫る。
３．ヒト・霊長類におけるSA-T細胞の同定と病態における機能解析；研究の最終対象はあくまでヒトのSA-T細胞であり、まずマカクサルを用いてSA-T細胞の同定と機能解析を進める。これにより、ヒトにおけるSA-T細胞関連バイオマーカーを確定し、多様なヒト老化関連疾患群におけるSA-T細胞同定の方途を確立し、その干渉への基礎を作る。

Research Products

• [Journal Article] A human PSMB11 variant affects molecular processing of thymoproteasome and thymic production of CD8+ T cells. (2017)
  • Author(s): Ohigashi, I, Ohte, Y, Setoh, K, Nakase, H, Maekawa, A, Kiyonari, H, Hamazaki, Y, Sekai, M, Sudo, T, Tabara, Y, Sawai, H, Omae, Y, Yuliwulandari, R, Tanaka, Y, Mizokami, M, Inoue, H, Kasahara, M, Minato, N, Tokunaga, K, Tanaka, K, Matsuda, F, Murata, S, and Takahama, Y.
  • Journal Title: J. Clin. Invest. Insight. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: in press
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] The potential role of Osteopontin in the maintenance of commensal bacteria homeostasis in the intestine. (2017)
  • Author(s): Ito K, Nakajima A1, Fukushima Y1, Suzuki K1, Sakamoto K, Hamazaki Y, Ogasawara K, Minato N, and Hattori M.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 12 Pages: e0173629
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0173629. eCollection 2017.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Targeting Lymphoma and Myeloid Leukemia Cells with Bisphosphonate Prodrugs. (2016)
  • Author(s): Matsumoto, K, Hayashi, K, Murata-Hirai, K., Iwasaki, M., Okamura, H., Minato, N., Morita, CT., and Tanaka, Y.
  • Journal Title: Chem.Med.Chem. Volume: 11 Pages: 2656-2663
  • DOI: 10.1002/cmdc.201600465.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Excerpts from the 1st International NTNU Symposium on Current and Future Clinical Biomarkers of Cancer: Innovation and Implementation. (2016)
  • Author(s): A.I. Robles, K.S. Olsen, D. Tsui, V.Georgoulias, J. Creaney, K. Dobra, M. Vyberg, N. Minato, R. A. Anders, A-L. Børresen-Dale, J.Zhou, P.I. Sætrom, B.S. Nielsen1 M. B Kirschner, H. E. Krokan, V.Papadimitrakopoulou, I. Tsamardinos, and O.D. Røe.
  • Journal Title: J Transl. Med. Volume: 14 Pages: 295
  • Int'l Joint Research
• [Journal Article] Obesity accelerate T cell senescence in visceral adipose tissue. (2016)
  • Author(s): Shirakawa, K., Yan, X., Shinmura, K., Endo, J., Kataokam M.,, Katsumata, Y, Yamamoto, T., Anzai, A., Isobe, S., Yoshida, N., Itoh, H., Manabe, I., Sekai, M., Hamazaki, Y., Fukuda, K., Minato, N, and Sano, M.
  • Journal Title: J. Clin. Invest. Volume: 126 Pages: 4626-4639
  • DOI: 10.1172/JCI88606.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Osteopontin in spontaneous germinal centers inhibits apoptotic cell engulfment and promotes autoantibody production in lupus mice. (2016)
  • Author(s): Sakamoto、K., Fukushima、Y., Itoh、K., Matsuda, M., Nagata, S., Minato, N., and Hattori, M.
  • Journal Title: J. Immunol. Volume: 197 Pages: 2177-2186
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1600987.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Tertiary lymphoid organ formation directed by heterogeneous fibroblasts causes maladaptive repair of aged kidneys. (2016)
  • Author(s): Sato.Y., Mii, A., Hamazaki, Y., Fujita, H., Nakata, H., Masuda, K., Nishiyama, S., Shibuya, S., Haga, H. Ogawa, O., Shimizu, A., Narumiya, S., Kaisho, T., Arita, M., Yanagisawa, M., Miyasaka, M., Sharma, K.1, Minato, N., Kawamoto, H., and Yanagita, M.
  • Journal Title: J. Clin. Invest. Insight Volume: 1 Pages: e87680,
  • DOI: 10.1172/jci.insight.87680.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Aberrant PD-L1 expression via 3’-UTR disruption in multiple cancers. (2016)
  • Author(s): K.Kataoka, (27名) N. Minato, K.Kashiwase, K. Izutsu, A. Takaori-Kondo, Y. Miyazaki, S. Takahashi, T. Shibata, H. Kawamoto, Y. Akatsuka, K. Shimoda, K. Takeuchi, T. Seya, S. Miyano, S. Ogawa.
  • Journal Title: Nature Volume: 534 Pages: 402-406
  • DOI: 10.1038/nature18294.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Involvement of activation-induced cytidine deaminase in skin cancer development. (2016)
  • Author(s): Nonaka, T., Toda, Y., Hiai, H., Uemura, M., Nakamura, M., Yamamoto, N., Asato, R., Hattori, Y., Bessho, K., Minato, N., Kinoshita, K.
  • Journal Title: J. Clini. Invest. Volume: 126 Pages: 1367-1382
  • DOI: 10.1172/JCI81522.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Medullary thymic epithelial stem cells: Implications for mechanisms of TEC maintenance and thymic involution. (2016)
  • Author(s): Hamazaki,, Y., Sekai, M., and Minato, N.
  • Journal Title: Immunol. Rev. Volume: 271 Pages: 38-55
  • DOI: 10.1111/imr.12412..
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Nuclear SIPA1 activates integrin β1 promoter and promotes invasion of breast cancer cells. (2015)
  • Author(s): Zhang, Y, Gong, Y, Hu, D, Zhu, P, Wang, N, Zhang, Q, Wang, M, Aldeewan, A, Xia, H, Qu, X, Ring, B.Z, Minato, N, and Su, L.
  • Journal Title: Oncogene Volume: 34 Pages: 1451-1462
  • DOI: 10.1038/onc.2014.36.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Inhibition of MMP-2-mediated mast cell invasion by NF-[kappa]B inhibitor DHMEQ in mast cells. (2015)
  • Author(s): Noma N., Asagiri M., Takeiri M., Ohmae S., Takemoto K., Iwaisako K., Maeda-Yamamoto M., Minato N., Simizu S., Umezawa K.
  • Journal Title: Int.Arch. Allergy Immunol. Volume: 166 Pages: 84-90
  • DOI: 10.1159/000371419
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of the Rap signal in Notch activation of T-cell acute lymphoblastic leukaemia. (2015)
  • Author(s): Doi.K., Imai, T., Yagita, H., Agata, Y., Vooijs, M., Inoue, J., and Minato, N.
  • Journal Title: Sci.Rep Volume: 5 Pages: 7978
  • DOI: 10.1038/srep07978.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Involvement of senescence-associated PD-1+ CD153+ CD4+ T cells in spontaneous germinal center reactions and autoimmunity in lupus. (2015)
  • Author(s): Tahil. S., Fukushima, Y., Sakamoto, K., Sato, K., Fujita, H., Inoue, J., Uede, T., Hamazaki, Y., Hattori, M., and Minato, N.
  • Journal Title: J. Immunol. Volume: 194 Pages: 5725-5735
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1500319.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] G protein-coupled receptor promotes its own surface expression by recruiting a Rap1-dependent signaling cascade. (2015)
  • Author(s): Zhang, Z., Zhang, W., Huang, S., Sun,Q., Wang, Y., Hu, Y., Zhang, Y., Minato, N., Pin, J-P., Su, L., and Liu, J. A
  • Journal Title: J. Cell Sci. Volume: 10 Pages: e0134026
  • DOI: 10.1242/jcs.167056.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Adult thymus medullary epithelium is maintained and regenerated by lineage restricted cells rather than bipotent progenitors. (2015)
  • Author(s): Ohigashi, I., Zuklys, S., Sakata, M., Hamazaki, Y., Minato, N., Hollander, A.G., Takahama, Y.
  • Journal Title: Cell Reports. Volume: 13 Pages: 1432-43
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.10.012.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Aging of Immunity and Immunity in Aging. (2017)
  • Author(s): Nagahiro Minato
  • Organizer: 7th International workshop of Kyoto T cell conference
  • Place of Presentation: 京都大学紫蘭会館
  • Year and Date: 2017-03-13 – 2017-03-17
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Aging of Immunity and Immunity in Aging. (2016)
  • Author(s): Nagahiro Minato,
  • Organizer: Cellular Senescence and Aging in Cancer and Diseases France-Japan Collaborative Seminar 2016
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2016-10-31 – 2016-11-02
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] History of PD-1 and perspectives of PD-1 checkpoint blockadecancer Immunotherapy (2016)
  • Author(s): Nagahiro Minato,
  • Organizer: 12th JSH Single Topic Conference
  • Place of Presentation: 金沢
  • Year and Date: 2016-09-22 – 2016-09-23
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Checkpoint Cancer Immunotherapy (2016)
  • Author(s): Nagahiro Minato
  • Organizer: 1st NTNU Symposium on Current and Future Clinical Biomarkers of Cancer
  • Place of Presentation: Trondheim, Norway
  • Year and Date: 2016-06-16 – 2016-06-17
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] PD-1 blockade cancer Immunotherapy (2016)
  • Author(s): Nagahiro Minato
  • Organizer: St Lukes-MDA Cancer Symposium
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Immunosenescence and autoimmunity. (2015)
  • Author(s): Nagahiro Minato
  • Organizer: IFOM-Kyoto Joint Symposium.
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-10-06
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] New aspect of cancer immunotherapy. (2015)
  • Author(s): Nagahiro Minato
  • Organizer: Avison Biomedical Symposium.
  • Place of Presentation: Seoul
  • Year and Date: 2015-08-21
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Checkpoint blockade cancer immunotherapy. (2015)
  • Author(s): Nagahiro Minato
  • Organizer: CLS Bohring Seminar.
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-04-23
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Book] The Vaccine Book, Chapter 29 ed. B.R. Bloom and P-H. Lambert (2016)
  • Author(s): Minato, N. and Honjo, T.
  • Total Pages: 19
  • Publisher: Academic Press
• [Book] T-cell senescence and autoimmunity. In “Innovative Medicine” (2015)
  • Author(s): Minato, N.
  • Total Pages: 11
  • Publisher: Springer Press.