2013 Fiscal Year Annual Research Report
マイナス鎖ＲＮＡウイルスの複製におけるウイルスと宿主の攻防
| Project Area | Molecular basis of host cell competency in virus infection |
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| Project/Area Number |
24115002
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
永田 恭介 筑波大学, 学長 (40180492)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
朴 三用 横浜市立大学, 生命ナノシステム科学研究科, 教授 (20291932)
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| Project Period (FY) |
2012-06-28 – 2017-03-31
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| Keywords | ウイルス / 宿主因子 / ゲノム複製 / 転写 / インフルエンザウイルス / RNA依存性RNAポリメラーゼ / 分子生物学 / 構造生物学 |
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| Research Abstract |
本研究の目的は、インフルエンザウイルスゲノムの機能制御に関わる宿主因子を同定し、それらの機能と分子構造を明らかにする。その上で、ウイルスの増殖と宿主生理機能の間で起こる宿主因子の奪い合いのメカニズムを明らかにすることである。
新規に複製されたウイルスゲノムは、ウイルスタンパク質NPと結合してribonucleoprotein （RNP）複合体を形成する。これまで我々は、試験管内ゲノム複製系の再構成と解体により、この過程を促進する宿主因子として、スプライシングに関わる因子であるUAP56を同定した。UAP56はNPのN末端部位（20 a.a.）と結合し、ウイルスゲノム複製と協調してNPを新規合成鎖上に配置することを明らかにした。この部位は、Importin alphaの結合部位とオーバーラップしており、核移行したNPの核内でのレセプターとしてUAP56が機能することが推測され、UAP56－NP複合体およびImportin alpha－NP複合体の構造解析を進めているところである。
これまで、ウイルスRNP複合体に結合する宿主因子としてYB-1を同定した。YB-1は、DNA/RNA結合タンパク質であり、転写因子として機能すること、および宿主mRNP複合体の主要構成因子とであることが報告されている。感染に応答して、核内でウイルスRNP複合体と結合したYB-1は、感染後期に移行すると複製されたウイルスRNP複合体と共に核外輸送され、細胞質で微小管合成中心（Microtubule organizing center; MTOC）に集積することが明らかになった。また、超解像顕微鏡で観察したところ、YB-1は中心体の構成因子として、中心小体の周囲でプロペラ様の局在を示すことも明らかにした。現在、中心体上でのYB-1の機能について解析中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
我々が独自に同定した宿主因子とウイルス因子の相互作用機構の解析を進め、順調な結果が得られている。また、ウイルス感染に応答して、中心体の構成因子が変化していることが明らかになり、その生理的意義を解明中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、精製したUAP56－NP複合体およびImportin alpha－NP複合体の結晶構造解析を行い、さらに詳細な分子メカニズムを明らかにする。NPのUAP56およびImportin alphaの結合ドメインは天然変性状態であり、これらの宿主因子と結合することで一定の構造を形成すると推測される。（１）変性領域を介して、どのようにターゲット分子が認識されるのか、（２）変性領域がどのように立体構造を形成するのか、など、構造生物学的にも重要な知見が得られると考えられる。また、中心体でのYB-1の詳細な機能解析を進め、インフルエンザウイルス感染が宿主生理機能に及ぼす影響を明らかにする。
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[Journal Article] Long Noncoding RNA NEAT1-Dependent SFPQ Relocation from Promoter Region to Paraspeckle Mediates IL8 Expression upon Immune Stimuli.2014
Author(s)
Imamura K, Imamachi N, Akizuki G, Kumakura M, Kawaguchi A, Nagata K, Kato A, Kawaguchi Y, Sato H, Yoneda M, Kai C, Yada T, Suzuki Y, Yamada T, Ozawa T, Kaneki K, Inoue T, Kobayashi M, Kodama T, Wada Y, Sekimizu K, Akimitsu N.
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Journal Title
Molecular Cell
Volume: 53
Pages: 393-406
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Antagonistic activities of the immunomodulator and PP2A-activating drug FTY720 (Fingolimod, Gilenya) in Jak2-driven hematologic malignancies.2013
Author(s)
Oaks JJ, Santhanam R, Walker CJ, Roof S, Harb JG, Ferenchak G, Eisfeld AK, Van Brocklyn JR, Briesewitz R, Saddoughi SA, Nagata K, Bittman R, Caligiuri MA, Abdel-Wahab O, Levine R, Arlinghaus RB, Quintas-Cardama A, Goldman JM, Apperley J, Reid A, Milojkovic D, Ziolo MT, Marcucci G, Ogretmen B, Neviani P, Perrotti D.
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Journal Title
Blood
Volume: 122(11)
Pages: 1923-1934
DOI
Peer Reviewed
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