2013 Fiscal Year Annual Research Report
オートファジー選択的基質による細胞制御とその病態生理
| Project Area | Multidisciplinary research on autophagy: from molecular mechanisms to disease states |
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| Project/Area Number |
25111006
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
小松 雅明 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子先端研究分野, プロジェクトリーダー (90356254)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和栗 聡 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (30244908)
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| Project Period (FY) |
2013-06-28 – 2018-03-31
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| Keywords | 蛋白質 / 細胞・組織 / オートファジー / 転写 / 癌 |
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| Research Abstract |
1. 申請者らはオートファジー選択的基質p62がユビキチンリガーゼアダプタータンパク質Keap1と直接相互作用し、Keap1のターゲットであるストレス応答性転写因子Nrf2の分解を阻害すること、そしてこの機構の異常亢進が腫瘍進行に関与することを報告してきた（Nature Cell Biology 2010, J Cell Biol 2011, Genes Dev 2011）。しかし、p62によるKeap-Nrf2システム制御の生理的意義や選択的オートファジーとの関連は不明のままであった。本年度、オートファジーによるKeap1分解機構を報告（PNAS 2012）すると共に、選択的オートファジー（パーキン介在性変成ミトコンドリア除去、細胞内サルモネラ菌除去）と連動したp62のリン酸化がNrf2を活性化すること、即ち、選択的オートファジーとKeap1-Nrf2システムがp62のリン酸化を介してカップルしていることを発見した（Mol Cell 2013, FEBS Letters 2014）。
2. 選択的オートファジー関連タンパク質Alfyがオートファゴソーム局在タンパク質GABARAPと特異的に相互作用すること見出し、GABARAP-Alfyペプチド複合体の共結晶構造解析に成功した。AlfyのGABARAP結合不能変異体を用いた細胞生物学的解析から、GABARAPはAlfyとの相互作用を介してオートファゴソームに移行することを見出した（EMBO reports, 2014）。
3. 予定していた遺伝子改変マウスの作出に成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
オートファジー、および選択的オートファジーに関与する複数の遺伝子改変マウスの作出を完了した。多重遺伝子改変マウスの作出、増産に時間を要しており遺伝子改変マウスの表現型解析は平成26年度以降になるが、構造学的解析、細胞生物学的解析を中心に選択的オートファジーにおける重要な知見を報告することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝子改変マウスの増産、多重遺伝子改変マウスの作成および増産を行い、メタボローム、リピドローム、遺伝子発現解析を含むマウスの表現型解析を行う。
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[Journal Article] PARK2/Parkin-mediated mitochondrial clearance contributes to proteasome activation during slow-twitch muscle atrophy via NFE2L1 nuclear translocation.2014
Author(s)
Furuya N, Ikeda SI, Sato S, Soma S, Ezaki J, Trejo JA, Takeda-Ezaki M, Fujimura T, Arikawa-Hirasawa E, Tada N, Komatsu M, Tanaka K, Kominami E, Hattori N, Ueno T.
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Journal Title
Autophagy
Volume: 10
Pages: 631-641
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Endogenous nitrated nucleotide is a key mediator of autophagy and innate defense against bacteria.2013
Author(s)
Ito C, Saito Y, Nozawa T, Fujii S, Sawa T, Inoue H, Matsunaga T, Khan S, Akashi S, Hashimoto R, Aikawa C, Takahashi E, Sagara H, Komatsu M, Tanaka K, Akaike T, Nakagawa I, Arimoto H.
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Journal Title
Mol Cell
Volume: 52
Pages: 794-804
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Autophagy regulates endothelial cell processing, maturation and secretion of von Willebrand factor.2013
Author(s)
Torisu T, Torisu K, Lee IH, Liu J, Malide D, Combs CA, Wu XS, Rovira II, Fergusson MM, Weigert R, Connelly PS, Daniels MP, Komatsu M, Cao L, Finkel T.
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Journal Title
Nat Med.
Volume: 19
Pages: 1281-1287
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phosphorylation of p62 activates the Keap1-Nrf2 pathway during selective autophagy.2013
Author(s)
Ichimura Y, Waguri S, Sou YS, Kageyama S, Hasegawa J, Ishimura R, Saito T, Yang Y, Kouno T, Fukutomi T, Hoshii T, Hirao A, Takagi K, Mizushima T, Motohashi H, Lee MS, Yoshimori T, Tanaka K, Yamamoto M, Komatsu M.
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Journal Title
Mol Cell
Volume: 51
Pages: 618-631
DOI
Peer Reviewed
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