2015 Fiscal Year Annual Research Report
オートファジー選択的基質による細胞制御とその病態生理
| Project Area | Multidisciplinary research on autophagy: from molecular mechanisms to disease states |
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| Project/Area Number |
25111006
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
小松 雅明 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90356254)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和栗 聡 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (30244908)
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| Project Period (FY) |
2013-06-28 – 2018-03-31
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| Keywords | 代謝 / タンパク質分解 / オートファジー / 膜輸送 / リソソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1.p62/Sqstm1がユビキチンリガーゼアダプタータンパク質Keap1を不活性化し、Keap1のターゲットであるストレス応答性転写因子Nrf2を活性化することを報告してきた。このp62/Sqstm1-Keap1-Nrf2経路が肝細胞がんにおいて活性化していること、それが糖、アミノ酸の代謝再編成（グルクロン酸経路およびグルタチオン合成の亢進）を引き起こし、腫瘍の増殖、抗がん剤耐性に寄与することを見出した。また、p62/Sqstm1-Keap1-Nrf2経路を標的にした抗がん剤スクリーニングを実施し、ヒット化合物を得た。
2.GFP-p62/Sqstm1ノックインマウスおよび細胞を利用し、様々なストレス条件下でのGFP-p62/Sqstm1の動態解析を行った（JCS 2015）。
3.Atg8ファミリータンパク質であるGABARAPL2に相互作用するUBA5の遺伝子変異が、遺伝性重篤発達障害を引き起こすことを見出した。
4.肝臓特異的オートファジー欠損マウスのリピドローム解析を行い、特異的代謝物の蓄積を見出した。
5.Atg2a, Atg2bの遺伝子改変マウスを作出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
条件付き遺伝子改変マウス、多重遺伝子改変マウスなどは予定通り作出できている。また、表現型解析もメタボローム、リピドローム解析を取り入れることにより代謝制御における選択的オートファジーの新たな役割を見出しつつある。一方、選択的オートファジー関連分子Alfy/WDFY3の細胞における機能解析やリソソームアミノ酸トランスポーターSpins1の生化学的解析が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝子改変マウスの表現型解析を続けるとともに、代謝制御における選択的オートファジーの役割の分子メカニズムを明らかにする。遅延している、Alfy/WDFY3の細胞における機能解析およびSpins1の生化学的解析は、領域内外の専門家の協力を仰ぎ、現況の打破を目指す。
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[Journal Article] Megalin-Mediated Tubuloglomerular Alterations in High-Fat Diet-Induced Kidney Disease.2016
Author(s)
Kuwahara S, Hosojima M, Kaneko R, Aoki H, Nakano D, Sasagawa T, Kabasawa H, Kaseda R, Yasukawa R, Ishikawa T, Suzuki A, Sato H, Kageyama S, Tanaka T, Kitamura N, Narita I, Komatsu M, Nishiyama A, Saito A.
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Journal Title
J Am Soc Nephrol.
Volume: 27
Pages: 1996-2008
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Structural and functional analysis of a novel interaction motif within UFM1-activating enzyme 5 (UBA5) required for binding to ubiquitin-like proteins and ufmylation.2016
Author(s)
Habisov S, Huber J, Ichimura Y, Akutsu M, Rogova N, Loehr F, McEwan DG, Johansen T, Dikic I, Doetsch V, Komatsu M, Rogov VV, Kirkin V.
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Journal Title
J Biol Chem.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Autophagy is induced upon platelet activation and is essential for hemostasis and thrombosis.2015
Author(s)
Ouseph MM, Huang Y, Banerjee M, Joshi S, MacDonald L, Zhong Y, Liu H, Li X, Xiang B, Zhang G, Komatsu M, Yue Z, Li Z, Storrie B, Whiteheart SW, Wang QJ.
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Journal Title
Blood.
Volume: 126
Pages: 1224-33
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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