2016 Fiscal Year Annual Research Report
オートファジー選択的基質による細胞制御とその病態生理
| Project Area | Multidisciplinary research on autophagy: from molecular mechanisms to disease states |
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| Project/Area Number |
25111006
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
小松 雅明 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90356254)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
和栗 聡 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (30244908)
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| Project Period (FY) |
2013-06-28 – 2018-03-31
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| Keywords | オートファジー / リソソーム / 代謝 / 膜輸送 / タンパク質分解 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1.オートファジー選択的基質p62/Sqstm1がユビキチンリガーゼアダプタータンパク質Keap1を不活性化し、Keap1のターゲットであるストレス応答性転写因子Nrf2を活性化することを報告してきた。このp62/Sqstm1-Keap1-Nrf2経路が肝細胞がんにおいて活性化していること、この活性化がグルクロン酸経路およびグルタチオン合成を亢進させ腫瘍の増殖、抗がん剤耐性に寄与することを見出した。また、p62/Sqstm1-Keap1-Nrf2経路を標的にした抗がん剤スクリーニングを実施し、ヒット化合物を得た。これらの結果をまとめ論文として発表した。
2.Atg8ファミリータンパク質であるGABARAPL2に相互作用するUBA5の遺伝子変異が、遺伝性重篤発達障害を引き起こすことを見出した。さらに、UBA5により活性化されるUFM1の神経特異的欠損マウスが小頭症を呈して生後数日で死亡することを明らかにした。これらの結果をまとめて論文として発表した。
3.UFM1システムのモニター系を確立し、論文として発表した。
4.p62/Sqstm1-Keap1-Nrf2経路に関する包括的な総説を発表した。
5.肝臓オートファジーの役割とその異常と肝疾患に関する包括的な総説を発表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
条件付き遺伝子改変マウス、多重遺伝子改変マウスなどは予定通り作出できている。また、新規オートファジー選択的基質を同定し、その分解異常が脂質代謝異常を引き起こすことがわかった。一方、選択的オートファジー関連分子Alfy/WDFY3の細胞における機能解析が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
遺伝子改変マウスの表現型解析を続けるとともに、新規オートファジー選択的の分解メカニズムの解明を目指す。Atg2、Spns1遺伝子改変マウスの解析を進める。遅延している、Alfy/WDFY3の細胞における機能解析は、領域内外の専門家の協力を仰ぎ、現況の打破を目指す。
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[Journal Article] Ubiquitylation of p62/sequestosome1 activates its autophagy receptor function and controls selective autophagy upon ubiquitin stress.2017
Author(s)
Peng H, Yang J, Li G, You Q, Han W, Li T, Gao D, Xie X, Lee BH, Du J, Hou J, Zhang T, Rao H, Huang Y, Li Q, Zeng R, Hui L, Wang H, Xia Q, Zhang X, He Y, Komatsu M, Dikic I, Finley D, Hu R.
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Journal Title
Cell Res.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Ezetimibe, an NPC1L1 inhibitor, is a potent Nrf2 activator that protects mice from diet-induced nonalcoholic steatohepatitis.2016
Author(s)
Lee DH, Han DH, Nam KT, Park JS, Kim SH, Lee M, Kim G, Min BS, Cha BS, Lee YS, Sung SH, Jeong H, Ji HW, Lee MJ, Lee JS, Lee HY, Chun Y, Kim J, Komatsu M, Lee YH, Bae SH.
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Journal Title
Free Radic Biol Med.
Volume: 99
Pages: 520-532
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Autophagy linked FYVE (Alfy/WDFY3) is required for establishing neuronal connectivity in the mammalian brain.2016
Author(s)
Dragich JM, Kuwajima T, Hirose-Ikeda M, Yoon MS, Eenjes E, Bosco JR, Fox LM, Lystad AH, Oo TF, Yarygina O, Mita T, Waguri S, Ichimura Y, Komatsu M, Simonsen A, Burke RE, Mason CA, Yamamoto A.
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Journal Title
Elife
Volume: 20
Pages: e14810
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Sequestosome 1/p62 Protein Is Associated with Autophagic Removal of Excess Hepatic Endoplasmic Reticulum in Mice.2016
Author(s)
Yang H, Ni HM, Guo F, Ding Y, Shi YH, Lahiri P, Frohlich LF, Rulicke T, Smole C, Schmidt VC, Zatloukal K, Cui Y, Komatsu M, Fan J, Ding WX.
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Journal Title
J Biol Chem.
Volume: 291
Pages: 18663-18674
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Structural and Functional Analysis of a Novel Interaction Motif within UFM1-activating Enzyme 5 (UBA5) Required for Binding to Ubiquitin-like Proteins and Ufmylation.2016
Author(s)
Habisov S, Huber J, Ichimura Y, Akutsu M, Rogova N, Loehr F, McEwan DG, Johansen T, Dikic I, Doetsch V, Komatsu M, Rogov VV, Kirkin V.
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Journal Title
J Biol Chem.
Volume: 291
Pages: 9025-9041
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Megalin-Mediated Tubuloglomerular Alterations in High-Fat Diet-Induced Kidney Disease.2016
Author(s)
Kuwahara S, Hosojima M, Kaneko R, Aoki H, Nakano D, Sasagawa T, Kabasawa H, Kaseda R, Yasukawa R, Ishikawa T, Suzuki A, Sato H, Kageyama S, Tanaka T, Kitamura N, Narita I, Komatsu M, Nishiyama A, Saito A.
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Journal Title
J Am Soc Nephrol.
Volume: 27
Pages: 1996-2008
DOI
Peer Reviewed
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