2016 Fiscal Year Annual Research Report

Mechanism for Brain Aging

Planned Research

Project Area	Principles of memory dynamism elucidated from a diversity of learning systems
Project/Area Number	25115004
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	久恒辰博東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 准教授 (10238298)
Project Period (FY)	2013-06-28 – 2018-03-31
Keywords	学習・記憶 / アルツハイマー病 / タスクfMRI
Outline of Annual Research Achievements	私たちは脳機能老化メカニズムを解明するために、高齢動物やアルツハイマー病モデルマウス等を用いて研究を行いました。そして、脳機能の低下には、脳組織内の炎症反応が深く寄与することを見出しました。脳内の炎症反応は、加齢・脳血管障害・アルツハイマー病等、様々な要因により誘導されます。脳組織内のグリア細胞（アストロサイトやミクログリア）では炎症性サイトカインの産生が亢進します。ニューロンにおいてはシナプス機能が低下し、結果として神経回路ネットワークに変調が起こり記憶機能や認知機能が低下します。アルツハイマー病モデルマウスを用いた研究から、コリンエステラーゼ阻害剤の一種にはこの脳内炎症反応を抑制するはたらきがあり、そして脳機能低下を食い止める作用があることが明らかとなりました。脳老化に伴う学習・記憶機能の低下メカニズムを調べることで、学習の脳内機構を明らかに出来る可能性があります。この研究においては、学習中のマウスの脳回路活動を可視化するために、高性能のマウス用fMRI装置を用いて、この装置内でマウスに強化学習を遂行させる研究手法を開発しました。オペラント学習中の覚醒タスクfMRIでは、光刺激に応じてリッキング応答を示すことにより、水報酬を得ることを学習させている最中の脳活動を経時的に記録しました。そして、感覚刺激（光）と報酬の関係を記憶する連合学習の各過程において、マウスの脳内でどのような脳活動が見られるかについて、俯瞰的に観測することに成功しました。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 脳機能老化メカニズムを解明するために、高齢動物やアルツハイマー病モデルマウス等を用いて研究を行った。平成27年度までに行なった研究より、脳機能の低下には、脳組織内の炎症反応が深く寄与すること。脳内の炎症反応は、加齢・脳血管障害・アルツハイマー病等、様々な要因により誘導されること。脳組織内のグリア細胞（アストロサイトやミクログリア）では炎症性サイトカインの産生が亢進すること。などを見出してきた。平成28年度にアルツハイマー病モデルマウスを用いた研究を行い、ニューロンにおいてはシナプス機能が低下し、結果として神経回路ネットワークに変調が起こり記憶機能や認知機能が低下することが示された。また、コリンエステラーゼ阻害剤の一種にはこの脳内炎症反応を抑制するはたらきがあり、脳機能低下を食い止める作用があることを明らかにした。　　脳老化に伴う学習・記憶機能の低下メカニズムを調べることで、学習の脳内機構を明らかに出来る可能性がある。平成28年度までに、学習中のマウスの脳回路活動を可視化する覚醒タスクfMRI研究法の開発を進め、MRI装置内でマウスに強化学習を遂行させる研究手法を確立した。オペラント学習中の覚醒タスクfMRIでは、感覚刺激（光）と報酬を連合して記憶する連合学習の各過程において、マウスの脳内でどのような脳活動が見られるかについて、俯瞰的に観測することに成功した。研究はおおむね順調に進展していると判断された。
Strategy for Future Research Activity	健康な人であっても、高齢になれば年をとるにつれて、記憶機能や認知機能が低下する。これまでにモデル動物を用いた研究から、加齢に伴う脳機能の低下には、脳組織内の炎症反応が深く寄与することを見出した。神経炎症を、薬剤などで制御し抑制することが出来れば、低下した脳機能を回復させることが可能であると考えられたため、今後の研究の推進方策として高齢者参加のヒト試験を行うことにより、上記の研究仮説（加齢による脳機能低下と脳内炎症の関係）を検証することがあげられる。また、脳老化に伴う学習・記憶機能の低下メカニズムを調べることで、学習の脳内機構を明らかに出来る可能性があり、これまでに学習中のマウスの脳回路活動を可視化する、高性能のマウス用fMRI装置を開発した。今後は、通常のマウスに加えて、アルツハイマー病モデルマウス等も実験に供し、加齢に伴う脳機能低下と、海馬・連合野・報酬系の脳活動の変化をあわせこみ調べ上げることが可能であると考えられた。さらに、オペラント学習fMRIは、脳機能低下のメカニズムを調べることに加えて、意識や情動の面を含めた脳の全体的な機能を調べる上でも重要な研究ツールになるとも期待された。