2016 Fiscal Year Annual Research Report
| Project Area | Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders |
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25117003
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| Research Institution | University of Yamanashi |
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Principal Investigator |
小泉 修一 山梨大学, 総合研究部, 教授 (10280752)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 啓 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 准教授 (00311192)
粟崎 健 杏林大学, 医学部, 教授 (60359669)
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| Project Period (FY) |
2013-06-28 – 2018-03-31
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| Keywords | アストロサイト / ミクログリア / P2Y1受容体 / 物理的脳損傷 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
グリア細胞はアセンブリとして種々の脳機能を制御している。グリアアセンブリの動作様式の解明を目指し、本年は物理的脳損傷（TBI)時の、ミクログリア－アストロサイト連関による脳保護様式及びその分子メカニズムの解析を行った。
TBIにより先ずミクログリアが活性化する。TBIを感知したミクログリアは活性化し、種々炎症性サイトカインを産生・放出することで、TBIの情報をアストロサイトに伝える。これにより、アストロサイトは自身のP2Y1受容体を低下させ、突起を伸展させる運動型のフェノタイプに変化した。この運動型アストロサイトは、TBIによる傷害部位を囲うような瘢痕構造を作り、二次性の傷害を防ぐ、神経保護型アストロサイトとしての役割を有していることが明らかとなった。
このように、ミクログリア－アストロサイト連関により、グリア細胞はアセンブリとしてTBIに対する防御作用を発揮するが、この分子メカニズムを支える中心的なイベントは、アストロサイトのP2Y1受容体が発現低下することである。そこで、アストロサイト特異的にP2Y1受容体を発現亢進（astro-P2Y1R-OE)、逆に欠損(astro-P2Y1R-KD)させたノックイン動物を作成し、TBIに対する応答様式及び脳保護作用を解析した。TBIによる神経傷害は、astro-P2Y1R-OEで増悪され、逆にastro-P2Y1R-KDで抑制された。つまり、アストロサイトのP2Y1受容体発現低下は、TBIに対してグリアアセンブリが脳保護作用を発揮するための、必要十分条件であることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
物理的脳損傷（TBI)におけるグリアアセンブリの脳保護作用様式を明らかにした。最初に応答するミクログリアに注目がされがちであるが、ミクログリアはTBI情報をアストロサイトに伝えることで、ミクログリア－アストロサイトアセンブリとして機能することを見出すことができた。また、その分子メカニズムとして、アストロサイトのP2Y1受容体発現低下が必須であることを明らかにすることができた。
P2Y1受容体をアストロサイト特異的に過剰発現及び欠損させたノックイン動物の作成にも成功し、これら遺伝子改変動物を用いた解析により、アストロサイトのP2Y1受容体の発現低下がグリアアセンブリとしての脳保護作用発現の必要十分条件であることも明らかにすることができた。
以上の理由により、本研究は、当初の計画以上に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでグリア細胞がグリアアセンブリとして機能する際に、P2X7受容体、P2Y1受容体等のATP/P2受容体シグナルが重要であることを示してきた。前年度までは、脳卒中、物理的脳損傷等、病態時のグリアアセンブリ動作原理の解明を進めてきたが、本年は生理的条件下でこれら分子を欠損及び過剰発現させてグリアアセンブリ機能機能を解析し、生理的条件下でのグリアアセンブリ動作原理の目指す。また、新たな病態モデルを用いて、グリアアセンブリの動作様式の解明を行う。
１．P2Y1受容体を過剰発現及び欠損させた動物を用い、主にCa2+イメージングと電気生理学的解析により、P2受容体を介してグリアアセンブリが神経細胞機能与える影響、その分子メカニズムの解明を目指す。２．他の疾患モデルを用い（てんかん原性及びアレキサンダー病）、グリアアセンブリの動作原理と疾患の分子病態との関連性を明らかとする。
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[Journal Article] Clock Genes Regulate the Circadian Expression of Piezo1, TRPV4, Connexin26, and VNUT in an Ex Vivo Mouse Bladder Mucosa.2017
Author(s)
Ihara, T., Mitsui, T., Nakamura, Y., Kira, S., Nakagomi, H., Sawada, N., Hirayama, Y., Shibata, K., Shigetomi, E., Shinozaki, Y., Yoshiyama, M., Andersson, KE., Nakao, A., Takeda, M., Koizumi, S.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 12
Pages: e0168234
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cortical astrocytes rewire somatosensory cortical circuits for peripheral neuropathic pain.2016
Author(s)
Kim, S.K., Hayashi, H., Ishikawa, T., Shibata, K., Shigetomi, E., Shinozaki, Y., Inada, H., Roh, S.E., Kim, S.J., Lee, G., Bae, H., Moorhouse, A.J., Mikoshiba, K., *Koizumi, S., *Nabekura, J.
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Journal Title
J Clin Invest.
Volume: 126
Pages: 1983-1997
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Microglia contact induces synapse formation in developing somatosensory cortex.2016
Author(s)
Miyamoto, A., Wake, H., Ishikawa, AW., Eto, K., Shibata, K., Murakoshi, H., Koizumi, S., Moorhouse, AJ., Yoshimura, Y., *Nabekura, J.
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 7
Pages: 12450
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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