2013 Fiscal Year Annual Research Report
ニューロン・ミクログリア相関による機能的神経回路形成の分子基盤の解明
| Project Area | Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders |
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| Project/Area Number |
25117009
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
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| Research Institution | 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター |
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Principal Investigator |
高坂 新一 独立行政法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所, 所長 (50112686)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
内野 茂夫 帝京大学, 理工学部, 教授 (30392434)
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| Project Period (FY) |
2013-06-28 – 2018-03-31
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| Keywords | 神経科学 / 脳発達 / ニューロン / ミクログリア / マーモセット |
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| Research Abstract |
１）マーモセットにおけるシナプス形成に関する解析…マーモセットのシナプス形成時期を明らかにするため、大脳皮質第III層の錐体細胞におけるスパインの総数を経時的に計測した結果、生後３ヶ月でピークに達し、その後減少していくことが判明した。このことは、霊長類でみられるシナプスの刈り込みの分子基盤を解析して行く上で、非常に重要な知見である。
２）脳発達過程における遺伝子発現解析／(1)マウスにおける遺伝子発現解析…主にミクログリア機能分子であるサイトカインやケモカイン、またその受容体に着目し、プライマーアレイ（約250遺伝子）を用いた定量PCR法により脳発達過程（生後１日、２週齢、４週齢）の大脳皮質における遺伝子発現を解析した結果、生後発現が高くその後低下する遺伝子や生後２週齢から発現が増加する遺伝子など、発現プロファイルの異なる遺伝子を確認した。(2)マーモセットにおける遺伝子発現解析…生後直後（０日）、２ヶ月齢、３ヶ月齢、６ヶ月齢の大脳皮質において、ジーンチップを用いた解析からシナプスの数的変化と同調した発現を示す遺伝子やシナプス形成がピークである３ヶ月齢から発現が顕著に増加する遺伝子など、複数の発現パターンを示す遺伝子群を取得することができた。
３）脳発達過程のミクログリアの形態解析／(1)マウスにおけるミクログリアの形態解析…生後２週齢においては大脳皮質灰白質のほぼ全域に、生後３週齢において突起の先端がブートン様の丸い構造を示す特徴的な形態が、４週齢以降、成体でみられるラミファイド型のミクログリアに成熟することを確認した。(2)マーモセットにおけるミクログリアの形態解析…生後３ヶ月齢において突起の先端がブートン様の丸い形態を示すミクログリアが観察され、この構造体は生後６ヶ月齢では減少し、ラミファイド型のミクログリアが多くみられるようになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マーモセットおよびマウスを用い脳発達期に見られるシナプスの刈り込み現象におけるグリア細胞、特にミクログリアの関与を明らかにすることを目標としているが、特にマーモセットではこのシナプスの刈り込みが生後のいかなる時期に行われているか知られていなかった。平成25年度は主にこの点について詳細な検討を加え、生後3カ月以降シナプス数が減少することを明らかにした。今後この3カ月の前後で、ミクログリアの形態変化や遺伝子変動を調べることになり、今回の刈り込み時期が決定されたことは大きな進展である。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）マウスにおける分子発現解析
平成２５年度に引き続き、ミクログリア機能分子について、正常脳の発達過程における経時的な分子発現解析を継続する。解析する脳領域はこれまでの大脳皮質に加え、海馬、扁桃体等他領域においても行い、神経回路形成と分子発現との相関を検討する。さらに、一戸らのマーモセットにおける遺伝子発現解析に基づき、特にシナプスの刈り込みに関わると予想される分子の発現解析を行う。
２）マーモセットにおける遺伝子発現プロファイルの作成
平成２５年度に引き続き、脳発達過程の網羅的な遺伝子発現解析を行う。また、電子顕微鏡を用いた超微細構造解析から、シナプスとミクログリアの形態学的解析を行う。解析は、マウスおよびマーモセットの両者で行い、比較検討する。解析部位は大脳皮質を第一候補とする。特に、自閉症スペクトラム障害で異常性が認められている上側頭溝は、霊長類に特有でマウスにはほとんど存在しない領域である。
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[Journal Article] The intrinsic microglial molecular clock controls synaptic strength via the circadian expression of cathepsin S.2013
Author(s)
Hayashi Y, Koyanagi S, Kusunose N, Okada R, Wu Z, Tozaki-Saitoh H, Ukai K, Kohsaka S, Inoue K, Ohdo S, *Nakanishi H.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 3
Pages: 2744
DOI
Peer Reviewed
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