統合失調症におけるミクログリア制御異常による白質・シナプス伝達障害の機構解明

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Glial assembly: a new regulatory machinery of brain function and disorders
• Project/Area Number: 25117011
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area)
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 神庭 重信 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50195187)
• Project Period (FY): 2013-06-28 – 2018-03-31
• Keywords: ミクログリア / 統合失調症 / ミノサイクリン / 再生医学 / オリゴデンドロサイト / トランスレーショナル研究 / グリアアセンブリ / 抗精神病薬

Research Abstract

統合失調症におけるミクログリアを介した病理的な機構を解明するために、我々の班では、向精神薬を用いた基礎的な研究と、ヒトを対象としたトランスレーショナル研究の二本柱で研究を推進している。本年度は、まず、齧歯類由来のミクログリアとオリゴデンドロサイトとの共培養実験によって、ミクログリア活性化抑制作用があり抗精神病効果が見出されているミノサイクリンや一部の抗精神病薬に、活性化ミクログリアの制御を介したオリゴデンドロサイト保護作用を見出し、国際学術誌に報告した（Seki et al. Schizophrenia Research 2013）。統合失調症を研究対象とするからには、最終的にヒトにおける病理解明が不可欠である。従来の研究では、ヒトの脳内の神経やグリアを直接的に解析することは倫理的・技術的な問題からほぼ不可能であった。我々は、この限界を補うべく、ヒトの体細胞（血液や皮膚繊維芽細胞など）から、神経やグリアを誘導し、こうして誘導された細胞を解析することで患者の脳内のin vitroレベルの異常を検出するシステムを構築しつつある。本年度は、ヒト血液から各種誘導因子の導入により2週間でミクログリア様細胞を作製する技術を開発し、特許申請した（加藤隆弘, 扇谷昌宏, 神庭重信: 特願: 2014-002129）。来年度以降の統合失調症の病態解明に強力なツールとなることが期待される。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

今年度は、齧歯類由来のミクログリアｘオリゴデンドロサイト共培養システムを開発し、ミクログリア活性化抑制がオリゴデンドロサイトを保護する可能性を見出したこと、および、ヒトの体細胞から直接誘導ミクログリア様細胞作製法開発に成功したことから、研究は概ね順調に進展している。こうした成果を来年度以降の研究に活かしてゆきたい所存である。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、（１）齧歯類由来のグリア細胞を用いたin vitro研究、（２）齧歯類モデル動物を用いたin vivo研究、（３）ヒト体細胞由来の誘導ミクログリア細胞等を用いたトランスレーショナル研究を推進してゆく。

Research Products

• [Journal Article] Minocycline, a microglial inhibitor, diminishes terminal patients' delirium? (2014)
  • Author(s): Hayakawa K, Kato TA, Kojiro M, Monji A, Kanba S
  • Journal Title: American Journal of Geriatric Psychiatry Volume: 22(3) Pages: 314-315
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ミクログリアと精神疾患 (2014)
  • Author(s): 加藤隆弘, 神庭重信
  • Journal Title: 生命の科学 Volume: 65(1) Pages: 37-42
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 精神免疫学から観た身体疾患と精神疾患の生物学的共通基盤 (2014)
  • Author(s): 早川宏平, 加藤隆弘, 神庭重信
  • Journal Title: 精神科治療学 Volume: 29(2) Pages: 171-178
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Minocycline, a microglial inhibitor, reduces ‘honey trap’ risk in human economic exchange (2013)
  • Author(s): Watabe M, Kato TA, Tsuboi S, Ishikawa K, Hashiya K, Monji A, Utsumi H, Kanba S
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 3 Pages: 1685
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Undergraduate medical students' attitudes toward psychiatry: an international cross-sectional survey between India and Japan (2013)
  • Author(s): Kato TA, Balhara YPS, Chawla JM, Tateno M, Kanba S
  • Journal Title: International Review of Psychiatry Volume: 25(4) Pages: 378-384
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Aripiprazole and minocycline, but not haloperidol, suppress oligodendrocyte damage from interferon-γ-stimulated microglia in co-culture model (2013)
  • Author(s): Seki Y, Kato TA, Monji A, Mizoguchi Y, Horikawa H, Sato-Kasai M, Yoshiga D, Kanba S
  • Journal Title: Schizophrenia Research Volume: 151(1-3) Pages: 20-28
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Are microglia minding us? Digging up the unconscious mind-brain relationship from a neuropsychoanalytic approach (2013)
  • Author(s): Kato TA, Kanba S
  • Journal Title: Frontiers in Human Neuroscience Volume: 7 Pages: 13
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Missing and Possible Link between Neuroendocrine Factors (2013)
  • Author(s): Kato TA, Hayakawa K, Monji A, Kanba S
  • Journal Title: Neuropsychiatric Disorders and Microglia. Frontiers in Integrative Neuroscience Volume: 7 Pages: 53
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuron-glia interaction as a possible glue to translate the mind-brain gap: A novel multi-dimensional approach toward psychology and psychiatry (2013)
  • Author(s): Kato TA, Watabe M, Kanba S
  • Journal Title: Frontiers in Psychiatry (Frontiers in Neuropsychiatric Imaging and Stimulation) Volume: 4 Pages: 139
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuroinflammation in schizophrenia especially focused on the role of microglia (2013)
  • Author(s): Monji A, Kato TA, Mizoguchi Y, Horikawa H, Seki Y, Kasai M, Yamauchi Y, Yamada S, Kanba S
  • Journal Title: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry Volume: 42 Pages: 115-121
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A case of FTD with catatonia-like signs that temporarily resolved with zolpidem (2013)
  • Author(s): Isomura S, Monji A, Sasaki K, Baba S, Onitsuka T, Ohara T, Mizoguchi Y, Kato TA, Horikawa H, Seki Y, Kanba S
  • Journal Title: Neurology: Clinical Practice Volume: 3 Pages: 354-357
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Antipsychotics and minocycline as a possible modulator of microglial inflammatory/oxidative stress response in schizophrenia
  • Author(s): Ohgidani M, Kato TA, Kanba S
  • Organizer: 4th European Conference on Schizophrenia Research
  • Place of Presentation: Berlin, Germany
• [Presentation] A single minocycline administration suppresses methamphetamine-induced behavioral sensitization in mice
  • Author(s): Kato TA, Yamato M, Shiba T, Mine T, Seki Y, Ohgidani M, Sagata N, Yamauchi Y, Mizoguchi Y, Yamada K, Monji A, Kanba S
  • Organizer: The 43th Society for Neuroscience Annual Meeting
  • Place of Presentation: San Diego, USA
• [Patent(Industrial Property Rights)] Method of producing microglial cells (2014)
  • Inventor(s): 加藤隆弘, 扇谷昌宏, 神庭重信
  • Industrial Property Rights Holder: 九州大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: P13-0218
  • Filing Date: 2014-01-09