2016 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular physiological studies of in vivo hypoxia niche: formation, sensing and adaptation
| Project Area | Oxygen biology: a new criterion for integrated understanding of life |
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| Project/Area Number |
26111004
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
森 泰生 京都大学, 工学研究科, 教授 (80212265)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長嶋 一昭 京都大学, 医学研究科, 講師 (40324628)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 酸素 / イオンチャネル / 生理学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体内を構成する組織・器官が個体中で機能発揮するために、それぞれの組織・器官が最適のO2環境を自ら積極的に設定するという「酸素リモデリング」を実証するためには、O2レベルを監視するO2受容機構が、それぞれの組織・器官に備わることを示すことが重要である。私たちは、新たなO2受容機構の発見に向けて、TRPA1のO2感受性に関する分子進化的解析を行い、本機能を担うアミノ酸残基が進化的に保存されている点から、胎盤（胎生）の獲得にともなってTRPA1の低O2感知が獲得されたという着想を得た。胎盤血管等由来の血管内皮細胞を解析したところ、TRPA1タンパク質が低酸素に応答し、陽イオン（Ca2+）流入を生じることがわかった。また、TRPA1のO2感受性は中枢神経系でのO2受容機構に重要な役割を果たす。さらに、好気的エネルギー代謝と連関し、細胞内小器官における機能調節についても、TRPA1のO2感受性が重要な役割を果たすことが明らかになりつつある。一方、侵害性の冷温感知におけるTRPA1のO2感受性の関与がわかってきた。即ち、O2依存的にTRPA1をヒドロキシ化し抑制するプロリンヒドロキシ化酵素（PHD）を癌剤オキサプラチンは阻害し、マウス個体の冷覚が非常に敏感になり、それが末梢神経障害を引き起こす。このように、TRPA1を基盤としたO2受容機構の生理学的、或いは病態生理学的研究が大きく発展しようとしている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TRPM7の担うO2リモデリングに関する研究については、作製を完了した条件的ノックアウトfloxedマウスを用いた研究が、膵臓の星細胞や腺房細胞、骨髄の造血幹細胞等を対象に順調に進行している。 特に、膵星細胞の増殖・線維化に対するTRPM7の重要性が明らかになりつつある。一方、膵beta細胞インスリン分泌機能維持には、異なる内分泌細胞の集塊である膵島が、構造的・機能的に維持されていることが必須であるが、集塊状態（膵島）となった細胞は、同種細胞間でも不均一な細胞内環境で共存していることが示唆されているが、この共存状態での細胞内代謝状態の不均一性と、膵島構築のための細胞死・増殖バランス維持などについては全く未知である。本課題に関しては、低侵襲的で高空間分解能・リアルタイム計測可能なイリジウム錯体を用いたりん光性分子プローブ（飛田との領域内連携）を初代培養マウス単離膵島に添加し、レーザー共焦点顕微鏡を用いたりん光寿命イメージング（phosphorescence lifetime imaging; PLIM）システムにて測定を行ったところ、膵島を構築する細胞間での不均一性は、異種細胞間（beta細胞－alpha細胞間）で著明で、同種細胞間（beta細胞－beta細胞など）でも存在する可能性が示唆された。以上の点から、計画は概ね順調に進行していると判断できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
TRPA1を切り口とした新規酸素受容器の同定については引き続き、マウスin vivoでのTRPA1ノックアウトマウスを用いた生理学的検証を進める。TRPM7が担うO2リモデリングに関する研究についても同様に、マウスin vivoでのノックアウトマウスを用いた生理学的検証を継続する。また、生体内O2の環境リモデリングにおいてTRPM7が誘導するシグナル経路・転写因子を解明する。一方、Ir錯体型プローブのin vivo適用によるO2環境のイメージング関しては、総括班で森班が中心となって設置した領域共通機器である2光子顕微鏡を燐光減衰測定対応にするセットアップが完了したので、分担研究者である長嶋及び浦野班の分担研究者である飛田等との協力をさらに進め、O2環境のin vivoイメージングをさらに推進する。
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[Journal Article] Hypoxia-induced sensitisation of TRPA1 in painful dysesthesia evoked by transient hindlimb ischemia/reperfusion in mice.2016
Author(s)
So K, Tei Y, Zhao M, Miyake T, Hiyama H, Shirakawa H, Imai S, Mori Y, Nakagawa T, Matsubara K, Kaneko S.
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 6
Pages: 23261
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cold sensitivity of TRPA1 is unveiled by the prolyl hydroxylation blockade-induced sensitization to ROS.2016
Author(s)
Miyake T, Nakamura S, Zhao M, So K, Inoue K, Numata T, Takahashi N, Shirakawa H, Mori Y, Nakagawa T, Kaneko S
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Journal Title
Nature Commun.
Volume: 7
Pages: 12840
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] TRPC3 positively regulates reactive oxygen species driving maladaptive cardiac remodeling.2016
Author(s)
Kitajima N, Numaga-Tomita T, Watanabe M, Kuroda T, Nishimura A, Miyano K, Yasuda S, Kuwahara K, Sato Y, Ide T, Birnbaumer L, Sumimoto H, Mori Y, Nishida M.
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 6
Pages: 37001
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] TRPC3-GEF-H1 axis mediates pressure overload-induced cardiac fibrosis.2016
Author(s)
Numaga-Tomita T, Kitajima N, Kuroda T, Nishimura A, Miyano K, Yasuda S, Kuwahara K, Sato Y, Ide T, Birnbaumer L, Sumimoto H, Mori Y, Nishida M.
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Journal Title
Sci. Rep.
Volume: 6
Pages: 39383
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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