2017 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular physiological studies of in vivo hypoxia niche: formation, sensing and adaptation
| Project Area | Oxygen biology: a new criterion for integrated understanding of life |
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| Project/Area Number |
26111004
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
森 泰生 京都大学, 工学研究科, 教授 (80212265)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
矢部 大介 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助手 (60378643)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 酸素 / 低酸素 / ハイポキシア / TRPチャネル / カルシウム / 活性酸素種 / 一酸化窒素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
「生体内において独自の機能を発揮するために、組織・器官が最適の酸素（O2）環境を自ら積極的に設定する」という「酸素リモデリング」を実証するための研究を推進してきた。特に、どのようなO2レベルを監視するO2受容機構が、それぞれの組織・器官に備わっているかを探究してきた。その過程で、新たなO2受容機構の発見に向けて、TRPA1のO2感受性に関する分子進化的解析を行い、本機能を担うアミノ酸残基が進化的に保存されている点から、胎盤（胎生）の獲得にともなってTRPA1の低O2感知が獲得されたという着想を得た。実際に、臍帯血管等由来の血管内皮細胞においては、TRPA1タンパク質が低酸素に応答し、陽イオン（Ca2+）流入を生じ、一酸化窒素（NO）等の産生を介して血管収縮等が調整されることがわかってきた。また、低酸素環境に置いた妊娠TRPA1ノックアウトマウスを用いた実験から、低酸素環境に置かれたマウスの胎盤内のO2送達にこのTRPA1の役割が重要であることもわかってきた。また、TRPA1のO2感受性の果たす、中枢神経系でのO2受容機構、侵害性の冷温感知等における重要な役割もわかってきた。このように、TRPA1を基盤としたO2受容機構の生理学的、或いは病態生理学的研究が大きく発展しようとしている。一方、活性酸素種H2O2に高感受性のTRPM2チャネルに関しては、唾液腺の放射線損傷をCa2+依存的なcaspase-3活性を増強することにより引き起こすことが明らかになった。さらに、低酸素によって強く活性増強されるTRPM7についても、重要な生理的意義が明らかになってきた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TRPM7の担うO2リモデリングに関する研究については、作製を完了した条件的ノックアウトfloxedマウスを用いた研究が、膵臓の星細胞や腺房細胞、骨髄の造血幹細胞等を対象に順調に進行している。 特に、膵星細胞の増殖・線維化に対するTRPM7の重要性が明らかになり、論文作成を進めている。一方、膵beta細胞インスリン分泌機能維持には、異なる内分泌細胞の集塊である膵島が、構造的・機能的に維持されていることが必須であるが、集塊状態（膵島）となった細胞は、同種細胞間でも不均一な細胞内環境で共存していることが示唆されているが、この共存状態での細胞内代謝状態の不均一性と、膵島構築のための細胞死・増殖バランス維持などについては全く未知である。本課題に関しては、低侵襲的で高空間分解能・リアルタイム計測可能なイリジウム錯体を用いたりん光性分子プローブ（飛田との領域内連携）を初代培養マウス単離膵島に添加し、レーザー共焦点顕微鏡を用いたりん光寿命イメージング（phosphorescence lifetime imaging; PLIM）システムにて測定を行ったところ、膵島を構築する細胞間での不均一性は、異種細胞間（beta細胞－alpha細胞間）で著明で、同種細胞間（beta細胞－beta細胞など）でも存在することを示すデータが得られつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
TRPA1を切り口とした新規酸素受容器の同定については引き続き、マウスin vivoでのTRPA1ノックアウトマウスを用いた生理学的検証を進める。TRPM7が担うO2リモデリングに関する研究についても同様に、マウスin vivoでのノックアウトマウスを用いた生理学的検証を継続する。また、生体内O2の環境リモデリングにおいてTRPM7が誘導するシグナル経路・転写因子の解明を継続する。一方、Ir錯体型プローブのin vivo適用によるO2環境のイメージング関しては、総括班で森班が中心となって設置した領域共通機器である2光子顕微鏡を燐光減衰測定対応にするセットアップをフルに活用して、分担研究者である矢部、浦野班の分担研究者である飛田等との協力をさらに進め、O2環境のin vivoイメージングを強力に推進する。その意義づけをするために、他の分子や温度などの物理・化学的パラメーターの変化や分布との対応付けの検討も進める。
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[Journal Article] TRPC3-Nox2 complex mediates doxorubicin-induced myocardial atrophy.2017
Author(s)
Shimauchi T, Numaga-Tomita T, Ito T, Nishimura A, Matsukane R, Oda S, Hoka S, Ide T, Koitabashi N, Uchida K, Sumimoto H, Mori Y, Nishida M
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Journal Title
JCI Insight
Volume: 2
Pages: 93358
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mast cell hyperactivity underpins the development of oxygen-induced retinopathy.2017
Author(s)
Matsuda K, Okamoto N, Kondo M, Arkwright PD, Karasawa K, Ishizaka S, Yokota S, Matsuda A, Jung K, Oida K, Amagai Y, Jang H, Noda E, Kakinuma R, Yasui K, Kaku U, Mori Y, Onai N, Ohteki T, Tanaka A, Matsuda H
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Journal Title
J. Clin. Invest.
Volume: 127
Pages: 3987-4000
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Distinct Mechanism of Cysteine Oxidation-Dependent Activation and Cold Sensitization of Human Transient Receptor Potential Ankyrin 1 Channel by High and Low Oxaliplatin.2017
Author(s)
Miyake T, Nakamura S, Meng Z, Hamano S, Inoue K, Numata T, Takahashi N, Nagayasu K, Shirakawa H, Mori Y, Nakagawa T, Kaneko S
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Journal Title
Front Physiol.
Volume: 8
Pages: 878
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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