2016 Fiscal Year Annual Research Report
ポリサルファ代謝系を介する新しい抗酸化ストレス制御機構の解明
| Project Area | Oxygen biology: a new criterion for integrated understanding of life |
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| Project/Area Number |
26111008
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
赤池 孝章 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20231798)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上原 孝 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (00261321) [Withdrawn]
渡辺 泰男 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (10273228)
澤 智裕 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (30284756)
朽津 和幸 東京理科大学, 理工学部応用生物科学科, 教授 (50211884)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | 活性酸素 / 代謝 / ケミカルバイオロジー / メタボローム / 抗酸化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、システインのイオウ付加体であるシステインパースルフィドをはじめとする活性ポリスルフィドの生理機能に注目し、メタボローム解析手法（ポリサルファメタボローム）を駆使して、動物および植物における活性イオウ・ポリサルファ系のユニークな抗酸化制御システムの全貌を解明することを目的としている。昨年度までの研究において、高感度タンデム質量分析計（LC-MS/MS）による各種ポリスルフィドの検出・同定システムを開発するとともに、システイン-tRNA合成酵素による翻訳に共役した新規ポリスルフィド生成系を見いだした。本年度は、システイン-tRNA合成酵素の細胞内ポリスルフィド生成およびタンパク質ポリサルファ化に与える影響について解析を行った。哺乳類細胞のシステイン-tRNA合成酵素（CARS2）のノックアウト細胞の作製に成功し、LC-MS/MSを用いたポリサルファメタボロームによる解析を行った結果、野生型細胞に比べCARS2ノックアウト細胞では、細胞内システインポリスルフィドレベルが著明に減少し、CARS2が主要な細胞内ポリスルフィド産生系として機能していることが示された。また、親電子物質とポリスルフィドとの化学反応性を利用した親電子プローブ標識ゲルシフトアッセイを用いてこれらの細胞のタンパク質ポリスルフィド化を解析した結果、CARS2ノックアウト細胞では野生型細胞に比べ、各種タンパク質のポリサルファ化が著明に減弱し、CARS2がタンパク質ポリサルファ化に重要な役割を果たしていることが示唆された。また、CARS2ノックアウト細胞と野生型細胞の比較解析から、CARS2によるシステインポリスルフィド産生がミトコンドリア機能に関わることが示唆され、今後このようなポリスルフィドの生理機能の解析を進めていく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は当初計画どおりCARS2ノックアウト細胞の作成とその細胞内ポリスルフィド動態の解析、およびタンパク質ポリサルファ化解析系の構築と各種生体試料中のポリサルファ化タンパク質の解析を行い、目的とする研究成果を得ることができた。研究はおおむね順調に進展していると評価できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究の当初目的に照らして、研究遂行の上での問題はなく順調に研究が進展している。今後は、新しく発見したシステイン-tRNA合成酵素によるポリスルフィド生成系の役割の解明を中心として、当初計画どおり、動物および植物における活性イオウ・ポリサルファ系のユニークな抗酸化制御システムの全貌解明に向けた研究を推進していく。
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[Journal Article] Reactive sulfur species regulate tRNA methylthiolation and contribute to insulin secretion2017
Author(s)
Takahashi N, Wei FY, Watanabe S, Hirayama M, Ohuchi Y, Fujimura A, Kaitsuka T, Ishii I, Sawa T, Nakayama H, Akaike T, Tomizawa K.
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Journal Title
Nucleic Acids Res
Volume: 45
Pages: 435-445
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] 1,4-Naphthoquinone activates the HSP90/HSF1 pathway through the S-arylation of HSP90 in A431 cells: Negative regulation of the redox signal transduction pathway by persulfides/polysulfides2017
Author(s)
Abiko Y, Sha L, Shinkai Y, Unoki T, Luong NC, Tsuchiya Y, Watanabe Y, Hirose R, Akaike T, Kumagai Y.
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Journal Title
Free Radic Biol Med
Volume: 104
Pages: 118-128
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Synthesis and characterization of 8-nitroguanosine 3',5'-cyclic monophosphorothioate Rp-isomer as a potent inhibitor of protein kinase G1α2017
Author(s)
Ahmed KA, Zhang T, Ono K, Tsutsuki H, Ida T, Akashi S, Miyata K, Oike Y, Akaike T, Sawa T.
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Journal Title
Biol Pharm Bull
Volume: 40
Pages: 365-374
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Discovery and mechanistic characterization of selective inhibitors of H2S-producing enzyme: 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase (3MST) targeting active-site cysteine persulfide2017
Author(s)
Hanaoka K, Sasakura K, Suwanai Y, Toma-Fukai S, Shimamoto K, Takano Y, Shibuya N, Terai T, Komatsu T, Ueno T, Ogasawara Y, Tsuchiya Y, Watanabe Y, Kimura H, Wang C, Uchiyama M, Kojima H, Okabe T, Urano Y, Shimizu T, Nagano T.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 7
Pages: 40227
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Proposal of Helicobacter canicola sp. nov., previously identified as Helicobacter cinaedi, isolated from canines2016
Author(s)
Kawamura Y, Tomida J, Miyoshi-Akiyama T, Okamoto T, Narita M, Hashimoto K, Cnockaert M, Vandamme P, Morita Y, Sawa T, Akaike T.
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Journal Title
Syst Appl Microbiol
Volume: 39
Pages: 307-312
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] The chemical biology of protein hydropersulfides: Studies of a possible protective function of biological hydropersulfide generation2016
Author(s)
Millikin R, Bianco CL, White C, Saund SS, Henriquez S, Sosa V, Akaike T, Kumagai Y, Soeda S, Toscano JP, Lin J, Fukuto JM.
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Journal Title
Free Radic Biol Med
Volume: 97
Pages: 136-147
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Mice deficient in Angiopoietin-like protein 2 (Angptl2) gene show increased susceptibility to bacterial infection due to attenuated macrophage activity2016
Author(s)
Yugami M, Odagiri H, Endo M, Tsutsuki H, Fujii S, Kadomatsu T, Masuda T, Miyata K, Terada K, Tanoue H, Ito H, Morinaga J, Horiguchi H, Sugizaki T, Akaike T, Gotoh T, Takai T, Sawa T, Mizuta H, Oike Y.
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 291
Pages: 18843-18852
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Protein polysulfidation-dependent persulfide dioxygenase activity of ethylmalonic encephalopathy protein 12016
Author(s)
Jung M, Kasamatsu S, Matsunaga T, Akashi S, Ono K, Nishimura A, Morita M, Abdul Hamid H, Fujii S, Kitamura H, Sawa T, Ida T, Motohashi H, Akaike T.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 480
Pages: 180-186
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] 気道炎症と呼気NO2016
Author(s)
赤池孝章
Organizer
第56回日本呼吸器学会学術講演会
Place of Presentation
京都国際会館（京都市左京区）
Year and Date
2016-04-10 – 2016-04-10
Invited
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