2015 Fiscal Year Annual Research Report
酸素ストレス感受性転写因子ネットワークによる生体内レドックス環境調節機構の解明
| Project Area | Oxygen biology: a new criterion for integrated understanding of life |
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| Project/Area Number |
26111010
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
伊東 健 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10323289)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 隆史 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70508308)
濱崎 純 東京大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (80533588)
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| Project Period (FY) |
2014-07-10 – 2019-03-31
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| Keywords | Nrf2 / プロテアソーム / ヘムオキシゲナーゼ１ / ミトコンドリア / 活性酸素 / Keap1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
1.酸素ストレスで活性化する転写因子ネットワークの解析 1)Nrf2と相互作用する因子GCN1L1のミトコンドリアストレスに対するGCN1L1の効果をHeLa細胞において解析した。ミトコンドリア特異的な翻訳阻害剤であるドキシサイクリンを投与するとGCN1L1依存的なGCN2の活性化が観察されことから、GCN1L1がミトコンドリア機能異常のセンサーとして働くことが示唆された。2)ストレスセンサーKeap1の酸化ストレス感知に必要なシステイン残基の解析を行った。その結果、ストレス刺激によって感知に必要なシステイン残基を使い分けていることが明らかになった。
2.プロテアソーム機能と酸化ストレスのクロストークの解析
26Sプロテアソームの新規ユビキチン受容体サブユニットRpn13が実際にマウス生体内において既存のユビキチン受容体サブユニットRpn10と協調して働き、細胞恒常性維持に働くことを遺伝学的に示した。また、プロテアソーム機能減弱マウスにおける酸化ストレス惹起をin vivoで確認することができた。
3. ヘムオキシゲナーゼ１の抗老化に関する機能解析
ヘムオキシゲナーゼKOマウスから、胎児期繊維芽細胞を樹立した。今後ミトコンドリア機能について解析する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
各要素項目の研究は順調に進んでいると思われるのでこのような判断とした。今後、その要素項目間の連携により、酸素ストレスに対するより包括的な応答機構を明らかにしていきたい。
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| Strategy for Future Research Activity |
細胞内小器官間におけるクロストークにおいては、ミトコンドリア-核シグナル伝達に焦点を絞り解析する。このクロスーク機構の解析においては、特にヘムオキシゲナーゼ１の機能に注目して行う。プロテアソーム機能減弱マウスにおいては、プロテアソーム機能及びユビキチンの蓄積によりどのようにストレスが惹起されるかに焦点を絞り研究を推進する。また、遺伝学的スクリーニングにより同定した新規プロテアソーム機能調節因子についてはすでに新規ユビキチン結合タンパク質であることが明らかになっていることから、今後どのようにプロテアソーム機能と関連するのかをより具体的にする。
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[Journal Article] p62 Deficiency Enhances α-Synuclein Pathology in Mice.2015
Author(s)
Tanji K, Odagiri S, Miki Y, Maruyama A, Nikaido Y, Mimura J, Mori F, Warabi E, Yanagawa T, Ueno S, Itoh K, Wakabayashi K
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Journal Title
Brain Pathol.
Volume: 25
Pages: 552-564
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Characterizations of Three Major Cysteine Sensors of Keap1 in Stress Response.2015
Author(s)
Saito R, Suzuki T, Hiramoto K, Asami S, Naganuma E, Suda H, Iso T, Yamamoto H, Morita M, Baird L, Furusawa Y, Negishi T, Ichinose M, Yamamoto M.
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Journal Title
Mol. Cell. Biol.
Volume: 36
Pages: 271-284
DOI
Peer Reviewed
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