脳タンパク質老化と神経回路破綻の可視化

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project Area: Prevention of brain protein aging and dementia
• Project/Area Number: 26117002
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 祖父江 元 名古屋大学, 医学系研究科, 特任教授 (20148315)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 渡辺 宏久 名古屋大学, 脳とこころの研究センター, 特任教授 (10378177)
• Project Period (FY): 2014-07-10 – 2019-03-31
• Keywords: 蛋白質 / 認知症 / 脳・神経 / 老化 / 神経科学

Outline of Annual Research Achievements

健常高齢者前向きコホートプロジェクトを進めた。申込み者は850名を超え、95%以上の被験者からDNAと血漿データを確保し、85%以上の被験者が2回目の検査に参加した。解剖学的神経回路と主たる機能的神経回路内の結合は加齢とともに結合性低下が進む一方で、機能的神経回路内と回路外との結合は幅広く増強し、認知機能維持に関連する可能性を見出した。
タウPET THK5351を用いた検討により、楔前部、後部帯状回、下頭頂小葉、背外側前頭前野へのタウの蓄積様式の強さは、アルツハイマー病に特徴的で高次脳機能検査と高い相関を示した。またタウタンパク質の蓄積様式と合致する5種類の安静時機能的神経回路を見出した。同回路内の結合性低下、もしくは回路構造変化が起こっており、タウタンパク質老化と機能的神経回路破綻との密接な関係が明らかとなった。さらに高齢健常者でも、側頭葉内側面を中心にTHK5351集積例が存在し、認知機能低下を来さない機序について神経回路の観点から検討を進めている。
基礎的研究では、H28年度はタンパク質老化の早期病態モデルとして、FUSおよびSFPQ抑制マウスにおいて4R-tau増加と3R-tau減少によるタウisoformのバランス変化が超早期に生じて高次機能障害を引き起こし、晩期にはタウオパチーに一般的なリン酸化タウ蓄積と神経脱落を呈することを見出した。AAVで導入したshRNAを用いて4R-tauをFUSとSFPQ抑制マウスで発現低下させると、高次機能障害やリン酸化タウ蓄積と神経脱落は改善した。4R-tau発現でも類似した高次機能障害を呈した。さらにASOで選択的スプライシングそのものを変化させて4R-tauを増加させても類似した高次機能障害を呈することから、タウisoformバランスの異常がタウオパチーにおける超早期の病態を反映しているものと推測された。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

脳内神経回路が、健常高齢者や認知症・神経変性疾患のat risk例において、どのように老化変性して認知症に至るのかを、主にPET、MRI、脳磁図を用いた可視化に基づいて前方向的に示すコホートプロジェクトは、今回の新学術領域の大きな課題であるが、健常高齢者から構成される1,000名規模のイメージング・ゲノム・オミックスコホートは極めて順調に進捗している。このコホートでは、MRIを用いた脳の構造解析、解剖学的神経回路解析、機能的神経回路解析、脳磁図を用いた安静時神経回路解析データを蓄積しており、これら多数例を用いた横断的解析にて、加齢に伴う脳萎縮や解剖学的神経回路破綻の特徴を見出すとともに、機能的神経回路の減弱と増強の特徴的な分布を見出し、投稿準備中である。さらに、縦断像を用いて、その所見の意義の確認も開始している。認知症にかかわる重要な脳タンパク質として、タウとβアミロイドの沈着状態を、高感度タンパク質PETイメージングを用いることで健常者からアルツハイマー型認知症において明らかにし、さらにタンパク質蓄積と神経回路破綻との関係も検討するプロジェクトも精力的に進めた。また、分子、細胞、動物の各レベルの研究も進み、マウスモデルにおいて、タウisoformのバランス異常が、高次機能障害やリン酸化タウ蓄積と神経脱落を引き起こし、そのバランスの是正によっていずれも改善することを見いだしたことで、ASOを用いた治療介入研究を開始している。創薬seedsを見出すことが出来た点、さらに、脳内神経回路が、健常高齢者や認知症・神経変性疾患のat risk例において、どのように老化変性して認知症に至るのかを可視化出来つつある点は、認知症の病態解明と治療法開発に向けて大きな進展である。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、1,000名規模のイメージング・ゲノム・オミックスコホート研究を進め、認知症にかかわる重要な脳タンパク質 (タウ、βアミロイド）や脳内神経回路が、健常高齢者や認知症・神経変性疾患のat risk例において、どのように老化変性して認知症に至るのかを、MRI、PET、脳磁図を用いた神経回路やタンパク質老化の可視化に基づいて前方向的に示すとともに、タンパク質老化に打ち勝つ人々の脳構造画像や脳内神経回路画像の特徴を明らかにすることを目的とする。特に機能的神経回路破綻と代償機転の解明に努め、それらを指標としたdecoded neurofeedback技術を用いた回路特異的なcognitive reverseを目指すリハビリテーション方法開発や、ゲノムや各種バイオリソースと回路破綻との関係についての検討にも着手する。A01間の連携も精力的に進める。基礎的な研究においては、isoformバランスの異常にともなう超早期病態モデルをもとに、タウオパチー治療の開発を行う。また、A03とも連携し、ヒトにおけるデータとも突合しつつ、MRIやPETを用いたイメージングバイオマーカーの開発を進める。さらに、動物や人の高次機能変化が早期の疾患バイオマーカーになる可能性を視野に入れながら、タウの生理的機能に着目しながらモデル動物の神経機能の変化の詳細についても解析していく。一連の検討で、分子、細胞、動物、ヒトの各レベルの研究を包括的に推進することで、創薬seedsの探索、創薬開発研究を進める。

Research Products

• [Int'l Joint Research] University of Pittsburgh(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: University of Pittsburgh
• [Int'l Joint Research] University of Laval(シンガポール)
  • Country Name: SINGAPORE
  • Counterpart Institution: University of Laval
• [Journal Article] Altered Tau Isoform Ratio Caused by Loss of FUS and SFPQ Function Leads to FTLD-like Phenotypes. (2017)
  • Author(s): Ishigaki, S., Fujioka, Y., Okada, Y., Riku, Y., Udagawa, T., Honda, D., Yokoi, S., Endo, K., Ikenaka, K., Takagi, S., Iguchi, Y., Sahara, N., Takashima, A., Okano, H., Yoshida, M., Warita, H., Aoki, M., Watanabe, H., Okado, H., Katsuno, M., and Sobue, G.
  • Journal Title: Cell Rep Volume: 18 Pages: 1118-1131
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Marked Involvement of the Striatal Efferent System in TAR DNA-Binding Protein 43 kDa-Related Frontotemporal Lobar Degeneration and Amyotrophic Lateral Sclerosis. (2017)
  • Author(s): Riku Y., Watanabe H., Yoshida M., Mimuro M., Iwasaki Y., Masuda M., Ishigaki S., Katsuno M., Sobue G.
  • Journal Title: J Neuropathol Exp Neurol Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1093/jnen/nlw053
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gene Expression Profile of Inflammatory Myopathy with Malignancy is Similar to that of Dermatomyositis rather than Polymyositis. (2016)
  • Author(s): Noda, T., Iijima, M., Noda, S., Maeshima, S., Nakanishi, H., Kimura, S., Koike, H., Ishigaki, S., Iguchi, Y., Katsuno, M., and Sobue, G.
  • Journal Title: Intern Med Volume: 55 Pages: 2571-2580
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.6706
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of the caudate nucleus head and its networks in sporadic amyotrophic lateral sclerosis-frontotemporal dementia continuum. (2016)
  • Author(s): Masuda, M., Senda, J., Watanabe, H., Epifanio, B., Tanaka, Y., Imai, K., Riku, Y., Li, Y., Nakamura, R., Ito, M., Ishigaki, S., Atsuta, N., Koike, H., Katsuno, M., Hattori, N., Naganawa, S., and Sobue, G.
  • Journal Title: Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener Volume: 17 Pages: 571-579
  • DOI: 10.1080/21678421.2016.1211151
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinicopathological features of adult-onset neuronal intranuclear inclusion disease. (2016)
  • Author(s): Sone J., Nakamura T., Koike H., Takashima H., Hashiguchi A., Kohno Y., Kurashige T., Kuriyama M., Takiyama Y., Tsuchiya M., Kitagawa N., Kawamoto M., Yoshimura H., Suto Y., Nakayasu H., Uehara N., Sugiyama H., Takahashi M., Kokubun N., Konno T., Katsuno M., Tanaka F., Iwasaki Y., Yoshida M., Sobue G., et al
  • Journal Title: Brain Volume: 139 Pages: 3170-3186
  • DOI: 10.1093/brain/aww249
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Exosome secretion is a key pathway for clearance of pathological TDP-43. (2016)
  • Author(s): Iguchi Y,, Eid L,, Parent M,, Soucy G,, Bareil C,, Riku Y,, Kawai K,, Takagi S,, Yoshida M,, Katsuno M,, Sobue G., Julien JP.
  • Journal Title: Brain Volume: 139 Pages: 3187-3201
  • DOI: 10.1093/brain/aww237
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Impaired muscle uptake of creatine in spinal and bulbar muscular atrophy. (2016)
  • Author(s): Hijikata Y., Katsuno M., Suzuki K., Hashizume A., Araki A., Yamada S., Inagaki T., Iida M., Noda S., Nakanishi H., Banno H., Mano T., Hirakawa A., Adachi H., Watanabe H., Yamamoto M., Sobue G.
  • Journal Title: Ann Clin Transl Neurol Volume: 3 Pages: 537-546
  • DOI: 10.1002/acn3.324
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Amyotrophic lateral sclerosis and motor neuron syndromes in Asia. (2016)
  • Author(s): Shahrizaila N., Sobue G., Kuwabara S., Kim SH., Birks C., Fan DS., Bae JS., Hu CJ., Gourie-Devi M., Noto Y., Shibuya K., Goh KJ., Kaji R., Tsai CP., Cui L., Talman P., Henderson RD., Vucic S., Kiernan MC.
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry Volume: 87 Pages: 821-830
  • DOI: 10.1136/jnnp-2015-312751
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] R-spondin 2 promotes acetylcholine receptor clustering at the neuromuscular junction via Lgr5. (2016)
  • Author(s): Nakashima H., Ohkawara B., Ishigaki S., Fukudome T., Ito K., Tsushima M., Konishi H., Okuno T., Yoshimura T., Ito M., Masuda A., Sobue G., Kiyama H., Ishiguro N., Ohno K.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 22 Pages: 28512
  • DOI: 10.1038/srep28512
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A rapid functional decline type of amyotrophic lateral sclerosis is linked to low expression of TTN. (2016)
  • Author(s): Watanabe, H., Atsuta, N., Hirakawa, A., Nakamura, R., Nakatochi, M., Ishigaki S., Yokoi, D., Watanabe, H., Ito, M., Katsuno, M.,Taniguchi, A., Aiba, I., Abe, K., Mizoguchi, K., Oda, M., Kano, O., Okamoto, K., Kuwabara, S., Hasegawa, K., Imai, T., Kawata, A., Aoki, M., Tsuji, S., Nakashima, K., Kaji, R., and Sobue, G.
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry Volume: 87 Pages: 851-858
  • DOI: 10.1136/jnnp-2015-311541
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Accumulation of phosphorylated tau in neurons in FUS-silenced mice. (2016)
  • Author(s): Ishigaki S., Fujioka Y., Honda D., Yokoi S., Endo K., Okado H., Watanabe H., Katsuno M., Takashima A., Sobue G.
  • Organizer: The 46th Society for Neuroscience annual meeting
  • Place of Presentation: San Diego(USA)
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Loss of SFPQ, an intra-nuclear counterpart of FUS causes FTLD-like phenotypes. (2016)
  • Author(s): Fujioka Y., Ishigaki S., Yokoi S., Honda D., Okado H., Watanabe H., Katsuno M., Sobue G.
  • Organizer: The 46th Society for Neuroscience annual meeting
  • Place of Presentation: San Diego(USA)
  • Year and Date: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Skin-related dysautonomia and bladder dysfunction in PD. (2016)
  • Author(s): Watanabe H., Sobue G.
  • Organizer: 4th World Parkinson Congress Parallel Sessions Practical Management of Autonomic Dysfunction
  • Place of Presentation: Portland(USA)
  • Year and Date: 2016-09-20 – 2016-09-24
  • Int'l Joint Research
• [Book] Technical Considerations for MIBG Cardiac Scintigraphy. Clinical Assessment of the Autonomic Nervous System (2016)
  • Author(s): Watanabe H., Sobue G.
  • Total Pages: 317(219-230)
  • Publisher: Springer
• [Book] Findings of MIBG Cardiac Scintigraphy: Dementia with Lewy Bodies and Related Dementia. Clinical Assessment of the Autonomic Nervous System (2016)
  • Author(s): Watanabe H., Sobue G.
  • Total Pages: 317(259-270)
  • Publisher: Springer
• [Patent(Industrial Property Rights)] 疾患モデル動物および疾患治療剤 (2016)
  • Inventor(s): 祖父江元、石垣診祐、横井聡
  • Industrial Property Rights Holder: 名古屋大学
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2016-139308
  • Filing Date: 2016-07-14