インスリンシグナル伝達機構におけるGTP結合蛋白質の役割

1989 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 01641527
• Research Institution: The University of Tokushima
• Principal Investigator: 蛯名 洋介 徳島大学, 酵素科学研究センター, 教授 (00112227)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 村上 尚 徳島大学, 酵素科学研究センター, 助手 (40210009)
• Keywords: インスリン / インスリンレセプタ- / シグナル伝達 / 糖尿病

Research Abstract

インスリンは代謝調節・細胞増殖因子として生体必須のホルモンであり、それは細胞膜上に存在するインスリンレセプタ-と結合することにより作用を発現する。そのシグナルがどのようにして細胞内に伝達され、最終的なタ-ゲットに到達するか、またその病態によってどのような異常が生ずるかを解析することは、医学・生物学上きわめて重要な課題である。
我々は世界に先がけてヒトインスリンレセプタ-cDNAを単離し、その一次構造を決定した。そしてそのcDNAから異種動物培養細胞内で活性あるヒトインスリンレセプタ-を発現させることに成功し、さらにこの系を使いインスリンレセプタ-βサブユニットのチロシンキナ-ゼ活性がインスリン作用発現に必須であることを明らかにした。我々はレセプタ-以後のシグナル伝達機構の解析を行っているが、最近GTP結合蛋白質の1つであるc-ras遺伝子産物がインスリンシグナル伝達機構のどこかに深くかかわっていることが報告された。従来まで、このチロシンキナ-ゼの基質はいろいろ報告されているがそれらが本当の生理的役割をもつチロシンキナ-ゼの基質であるのかどうか明らかでない。そこで我々はまずこのシグナル伝達の欠損細胞株を分離し、これに発現ライブラリ-を導入し、complementationによりチロシンキナ-ゼの基質を直接クロ-ニングしようと試みた。インスリンレセプタ-とインスリン反応性グルコ-ストランスポ-タ-のcDNAを介して、両者を大量に発現している細胞からこの両者を結ぶmediatorの欠損株を分離できたと考えられるので、今後このmediatorのcDNAの分離を行ないたい。また千葉大第二内科糖尿病グル-プ(牧野英一講師)が中心となり共同研究で、母方のインスリンレセプタ-遺伝子βサブユニットのチロシンキナ-ゼドメインが欠損している糖尿病患者が見出され、これは優性遺伝することが明らかとなった。

Research Products

• [Publications] Seguchi T.,Ebina Y.et al.: "Insulin receptor and altered glucose transport in a monensinresistant mutant of chinese hamster ovary cell" J.Cell.Physiol.139. 229-236 (1989)
• [Publications] Taira M.,Ebina Y.et al.: "Human diabetes associated with a deletion of the tyrosine kinase domain of the insulin receptor" Science. 245. 63-66 (1989)