新しい作用機序を有するヌクレオシド系抗RNAウイルス薬の開発研究

1990 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 01870091
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 松田 彰 北海道大学, 薬学部, 助教授 (90157313)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 南川 典昭 北海道大学, 薬学部, 教務職員 (40209820)
• Keywords: RNAウイルス / 急性呼吸器疾患 / 化学療法剤 / 5ーエチニル・1ーβーDーリボフラノシルイミダゾ-ルー4ーカルボキサミド / リバビリン / 3ーデアザアリステロマイシン

Research Abstract

ウイルス性急性呼吸器疾患の病原体は多岐にわたるが総じてRNA型に属するウイルスである。従来は予防としてワクチンが使用されていたが1)流行の予測が困難であること、2)多数くの血清型を示す場合に夫々に対応したワクチンをつくるのは困難であった。本研究ではプリンヌクレオチド生合成経路の中で重要な位置を示るイノシン酸デヒドロゲナ-ゼを標的酵素と考え効果的な抗RNAウイルス薬の創製を目指すものである。
昨年度にひき続き5ーアミノイミダゾ-ルー4ーカルボキサミド(AICAR)より出発し種々の5位置換体、特に5ービニル誘導体を合成した。更にそれらを原料にして5ーカルボキサミド部分と閉環し種々のイミダゾアゼピンヌクレオシドを合成した。
上記の一連の化合物について昨年に引き続きヘルペスウイルス類やVaccinia,Vesiculan stomatitis,Respiratory syncytial,Parainflnenza type3,Measles,subacute selerosing panecephalitis,Sindbis,Semliki forest,Influenza A,Bウイルスについてin vitroのアッセイを行った。その中で最も強力に抗ウイルス活性を示した化合物は、昨年度報告した5ーエチニルー1ーβーDーリボフラノシルイミダゾ-ルー4ーカルボキサミド(EICAR)であり、Vaccinia,Measles,SSPE,Influenza A,Bに対して、現在最も強い抗RNAウイルス活性を持っているとされている3ーデアザアリステロマイシンや臨床的に使用されているリバビリンより数倍から数十倍強い活性を示すことが明らかになった。In vivo試験でも、マウスのvaccinia tail lesionテストでリバビリンより効力が優れていることが明らかになり、今後毒性の検討および作用機作の解明が重要な課題である。

Research Products

• [Publications] N.Minakawa,T.Takeda,T.Sasaki,A.Matsuda,and T.Ueda: "Synthesis and antineoplastic activity of 5ーethynylー1ーβーDーribofuranosylimidazoleー4ーcarboxamide (EICAR)and its derivatives." J.Med.Chem.,. 34. 778-786 (1991)
• [Publications] N.Minakawa,T.Sasaki,A.Matsuda,and T.Ueda: "Synthesis and antitumor activities of 5ーethynylimidazoleー4ーcarboxamide and ーcarbonitrile derivatives." Nucleosides Nucleotides,. 9. (1990)
• [Publications] E.De Clercq,M.Cools,J.Balzarini,R.Snoeck,T.Ueda,N.Minakawa,and A.Matsuda: "Antiviral activity of 5ーethynylー1ーβーDーribofuranosylimidazoleー4ーcarboxamide and related compounds." Antimicrob.Agents Chemother.,. 35. (1991)
• [Publications] 松田 彰: "糖部変換ヌクレオシド誘導体合成の最近の進歩" 有機合成化学協会誌. 48. 907-920 (1990)