慢性疼痛並びにモルヒネ耐性における可塑的神経回路変調と可視化

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 01J00273
• Research Institution: Nagasaki University
• Principal Investigator: 井上 誠 長崎大学, 薬学研究科, 特別研究員(PD)
• Keywords: 神経因性疼痛 / 可塑的変調 / 脱随 / Rho / モルヒネ / 耐性形成 / 神経ネットワーク / プロモーター

Research Abstract

まず、神経傷害性の慢性疼痛、すなわち神経因性疼痛における可塑的機能変調の分子メカニズムを明らかにするために、神経因性疼痛モデルマウスを用いて、一次知覚神経のうちカプサイシン非感受性のA線維が神経因性疼痛に関与することを明らかにした。また、このA線維における神経傷害時のカプサイシン受容体(TRPV1)の発現上昇が熱感受性の増加につながる可能性も見出した。その一方で、この線維における脱随現象が、種々の痛み刺激による過敏現象を抑制する低分子G蛋白質Rhoの阻害剤の適用により完全に抑制され、その抑制機構には神経傷害に伴うミエリン形成に関わる蛋白質群の発現低下を抑制することが関与することを見出した。更に、Rhoを活性化し神経傷害時に増加するリゾフォスファチジン酸の投与により神経傷害時と同様の現象が再現できることも見出した。加えて、A線維特異的発現受容体のプロモーターによって制御される蛍光蛋白質遺伝子を脊髄後根神経節に特異的に発現させることに成功し、脱随現象後に生じる一次知覚神経の可塑的神経変調を可視化するための準備が整ったところである。また、現在、この特異的受容体が発現している細胞において神経傷害時にRhoに応答して発現の変化する遺伝子の解析も行っている。一方、モルヒネ耐性における可塑的神経回路変調を可視化する実験においては、モルヒネ受容体のプロモーターで制御した小麦胚芽レクチン(WGA)と蛍光蛋白質の融合蛋白質を脳のモルヒネ受容体発現部位にin vivoトランスフェクション法により発現させ、シナプスを介する神経ネットワークを可視化することに成功し、可塑的神経回路変調を可視化するための準備が整ったところである。

Research Products

• [Publications] Inoue M et al.: "In vivo pain-inhibitory role of nociceptin/orphanin FQ in spinal cord"J Pharmacol Exp Ther. (in press). (2003)
• [Publications] Inoue M et al.: "The algogenic-induced nociceptive flexion test in mice : studies on sensitivity of the test and stress on animals"Brain Res Bulletin. (in press). (2003)
• [Publications] Rashid MH et al.: "Novel expression of vanilloid receptor 1 (VR1) on capsaicin-insensitive fibers accounts for the analgesic effect of capsaicin cream in neuropathic pain"J Pharmacol Exp Ther. 304. 940-948 (2003)
• [Publications] 井上誠, 植田弘師: "脳21;神経因性疼痛のメカニズム"金芳堂. 8 (2003)
• [Publications] 植田弘師, 井上誠: "脳機能の解明-神経因性疼痛と侵害受容線維"ガイア出版会. 10 (2002)
• [Publications] 植田弘師, 井上誠: "モルヒネ耐性とモルヒネ非感受性神経因性疼痛"真興交易(in press). (2003)
• [Publications] 植田弘師, 井上誠: "モルヒネ・オピオイドに対する耐性・依存性形成メカニズム"先端医学社. 5 (2002)