2002 Fiscal Year Annual Research Report
Wntシグナル伝達系路におけるβcateninの分解制御機構の解析
Project/Area Number |
01J08821
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Research Institution | Hiroshima University |
Principal Investigator |
山本 英樹 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 特別研究員(PD)
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Keywords | Wntシグナル伝達 / Axin / Axam / β-catenin / SUMO化 / Tcf-4 / GSK-3β / AKAP220 |
Research Abstract |
私はこれまでにAxinがGSK-3βやβ-カテニン、APCと複合体を形成し、β-カテニンのリン酸化とユビキチン化による分解を促進することを明らかにした。さらに、新規Axin結合分子として同定したAxamが脱SUMO化酵素であることが判明した。SUMOはユビキチンと構造的に類似した修飾分子で、SUMO化によって基質の細胞内局在や安定性、機能が変化する。したがって、Wntシグナル伝達がリン酸化とユビキチン化に加えて、SUMO化の翻訳後修飾によって制御されることが示唆された。そこで、本研究でWntシグナル伝達経路におけるAxamの作用機構とSUMO化の標的蛋白質を検索し、SUMO化によるWntシグナル伝達の制御機構を解明することを目的としている。また、GSK-3β結合蛋白質を同定し、GSK-3βの活性制御機構を解明することも目的としている。今年度に得られた知見は下記のとおりである。 1)Axamは脱SUMO化活性依存性に動物細胞ではβ-カテニンの分解を促進し、ツメガエルの初期胚においては体軸形成を抑制した。 2)Whtシグナル伝達経路におけるSUMO化の標的蛋白質を検索した結果、転写因子のTcf-4がSUMO化されることを見出した。Tcf-4はSUMO化のE3リガーゼとして機能するPIASyと結合することによりSUMO化が促進された。また、Tcf-4をSUMO、PIASyと共に発現させると、Tcf-4とSUMOは核内で点状に認められ、局在が一致した。さらに、PIASyはTcf-4の転写活性を促進し、β-カテニンと共に発現させると相乗的に促進したが、逆に、脱SUMO化酵素のAxamはTcf-4の転写活性を抑制した。 3)GSK-3β結合蛋白質としてAKAP220が得られた。AKAP220はリン酸化酵素のGSK-3βとPKAや脱リン酸化酵素PP1と複合体を形成した。その複合体内で、GSK-3βの9番目のセリンのリン酸化状態を調節することにより、GSK-3βの活性が制御されることが示唆された。 これらの知見はSUMO化によるWhtシグナル伝達経路の制御機構やGSK-3βの活性制御機構の一端を明らかにしたものである。
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Research Products
(5 results)
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[Publications] Yamamoto, H.: "Sumoylation is involved in β-catenin-dependent activation of Tcf-4"EMBO J.. (in press).
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[Publications] Kadoya, T.: "Desumoylation activity of Axam, a novel Axin-binding protein, is involved in downregulation of β-catenin"Mol. Cell. Biol.. 22・11. 3803-3819 (2002)
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[Publications] Tanji, C.: "A-kinase anchoring protein AKAP22O binds to glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) and mediates protein kinase A-dependent inhibition of GSK-3β"J. Biol. Chem.. 277・40. 36955-36961 (2002)
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[Publications] 山本, 英樹: "Wntシグナル伝達経路と癌化とのかかわり"北隆館. 5 (2002)
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[Publications] 山本, 英樹: "Wntシグナル伝達の制御機構と発癌との関連"中山書店. 9 (2002)