アルツハイマ-病の脳に沈着する異常物質の生化学的解析とその処理機構

1990 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 02240105
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 立石 潤 九州大学, 医学部, 教授 (70033305)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 勝沼 信彦 徳島大学, 酵素研究所, 教授 (50035375) ; 鈴木 紘一 東京都臨床医学総合研究所, 遺伝情報, 部長 (80011948) ; 中野 今治 東京大学, 医学部, 助教授 (40092423) ; 井原 康夫 東京大学, 医学部, 教授 (60114386) ; 萬年 徹 東京大学, 医学部, 教授 (10010208)
• Keywords: 神経原線維変化 / タウ蛋白 / リン酸化 / tau protein kinase / B / A4蛋白 / APP / protease / protease inhibitor

Research Abstract

神経原線維変化の主要な構成々分であるタウタンパクに関しては,異常なリン酸化が加齢やアルツハイマ-病に関連して起る。井原らはそのリン酸化が胎児型であることを免疫化学的に証明し,リン酸化部位としてC末端の313ー328と332ー340の2つのフラグメントを同定した。内田らはタウのリン酸化を触媒する2種類のキナ-ゼを同定し,これをtau protein kinase I,IIと命名した。立石らは加齢に伴い出現する異常型タウが海馬に出現するより以前に,30才台ですでに青斑核に現われることを見出した。また正常型タウはホルマリン固定脳からは検出々来ないが,組織切片をオ-トクレ-ブで加熱後,抗タウ抗体で染めると神経細胞の胞体,突起のみならずグリア細胞の胞体にもみられることを報告した。
B/A4タンパクに関してはその前駆タンパク(APP)が主として検索された。APPは全身臓器に分布するが,勝沼らはprotease inhibitor(KPI)ドメインを含むAPPに対する抗体を用いて,副腎髄質のクロマフィン細胞のクロマフィン顆粒にAPPが豊富に存在し,このinhibitorが阻害するのはtryptase型のproteaseである可能性を指摘した。鈴木らはAPPからB/A4を切り出すプロテア-ゼの検索を進めているが,本年度はN末を切る多分子量多機能プロテア-ゼ(MCP)とC末を切るプロリルエンドペプチダ-ゼ(PEP)を同定し,その構造を解析しつつある。萬年らはAPPのN末(45ー49)に対するモノクロ-ナル抗体を作製し,これが老人斑のコアは染めないが周囲の神経突起をよく染めることをみている。中野らはアミロイド斑にApoーEが含まれることを明らかにした。

Research Products

• [Publications] Shin,R.ーW.: "Hydrated autoclave pretreatment enhances Tau immunoreactivity in formalinーfixed normal and Alzheimer's disease brain tissue." Lab Invest.
• [Publications] Shin,R.ーW.: "Modified tau is present in younger nondemented persons:A study of subcortical nuclei in Alzheimer's disease and progressive supranuclear palsy." Acta Neuropathol.
• [Publications] Hasegawa,M.: "Immunochemical evidence that fragments of phosphorylated MAP5(MAP1B) are bound to neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease." Neuron. 4. 909-918 (1990)
• [Publications] Ishiura,S.: "Distribution of Alzheimer's disease amyloid A 4 generating enzymes in rat brain tissue" Neurosci Lett. 269. 13-18 (1990)
• [Publications] 木内 章裕: "筋緊張性ジストロフィ-症の脳におけるAlzheimer神経原線維変化の検討" 医学のあゆみ. 153. 97-98 (1990)
• [Publications] 貫名 信行: "β前駆蛋白質の同定" 神経進歩. 34. 422-429 (1990)
• [Publications] Ishiguro,K.: "Advances in second messenger and phosphoprotein research.Vol.24(Nishizuka et al.eds.)" Raven Press, 648 (1990)
• [Publications] Katunuma,N.: "Monographs in allergy.Vol.27" KARGER AG BASEL, 16 (1990)