2002 Fiscal Year Annual Research Report
ケトンの触媒的不斉シアノシリル化反応を用いた医薬リード化合物の合成
Project/Area Number |
02F00829
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
柴崎 正勝 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
MARIUS Albert Matthias 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 外国人特別研究員
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Keywords | 触媒的不斉反応 / ケトン / シアノシリル化 / カンプトテシン / オキシブチニン / フッ素置換 / 希土類金属 / D-グルコース |
Research Abstract |
当研究室で開発された基質一般性の高いケトンの触媒的不斉シアノシリル化反応を用い、抗癌剤として臨床応用されている(S)-カンプトテシンの工業的合成への応用をめざした研究を行っている。カンプトテシン合成のための原料となるケトンは、電子豊富なピリジン環に結合したエチルケトンであり、さらにオルト位にt-ブチルジメチルシリルオキシメチル基が置換しているために、電子的にも立体的にも反応性の低いケトンである。それに対し、我々の開発したD-グルコース由来配位子と希土類金属ガドリニウムの2:3錯体を触媒として用いると、低温で反応が進行し生成物が84%eeで得られた。さらなる選択性の向上を目指し、配位子のカテコール部位に電子求引基であるフッ素基を有する配位子を用いたところ、反応性エナンチオ選択性共に向上が見られ目的物が90%ee以上の選択性で得られた。このように優れた機能を有する配位子は、新たに確立した環状硫酸エステルの位置選択的開環を鍵工程とした合成ルートによりはじめて合成可能となったものである。この合成ルートはスケールアップも容易に可能であり、現在本ルートで合成された配位子が3種類、純正化学から市販されている。カンプトテシンは極めて重要な抗癌剤であることから、さらなるトータルでの合成効率の向上を目指し現在検討を継続中である。また、今後の高齢化杜会にむけてその需要が高まってくると考えられる高頻尿薬オキシブチニンをケトンの触媒的不斉シアノシリル化を用いて合成することを計画した。オキシブチニン合成の基質となるケトンはシクロヘキシルフェニルケトンであり、不斉触媒はフェニル基とシクロヘキシル基という立体的に極めて近い二つの置換基を識別して反応を促進する必要がある。本基質に対しても我々の開発した触媒は有効であり、1mol%の触媒量で94%eeという高い選択性が得られることが分かった。本反応は100gスケールでも問題なく進行し、実用性の高さを示すことができた。得られたケトンシアノヒドリンは、還元-酸化によって効率的にオキシブチニン合成重要中間体に導くことができた。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Kazuo Yabu, Shuji Masumoto, Motomu Kanai, Dennis P.Curran, Masakatsu Shibasaki: "Studies toward practical synthesis of (20S)-camptothecin family through catalytic enantioselective cyanosilylation of ketones : improved catalyst efficiency by ligand-tuning"Tetrahedron Lett.. 43. 2923-2926 (2002)
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[Publications] Shingo Yamasaki, Kunihiko Fujii, Reiko Wada, Motomu Kanai, Masakatsu Shibasaki: "A General Catalytic Allylation Using Allyltrimethoxysilane"J. Am. Chem. Soc. 124. 6536-6537 (2002)
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[Publications] Wada, R., Suto, Y., Kanai, M., Shibasaki, M: "Dramatic Switching of Protein Kinase C Agonist/Antagonist Activity by Modifying the 12-Ester Side Chain of Phorbol Esters"J. Am. Chem. Soc. 124. 10658-10659 (2002)
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[Publications] Masumoto, S., Suzuki, M., Kanai, M., Shibasaki, M: "A Practical Synthesis of (S)-Oxybutynin"Tetrahedron Lett.. 43. 8647-8651 (2002)
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[Publications] M.Shibasaki, M.Kanai, K.Funabashi: "Recent progress in asymmetric two-center catalysis"Chem. Commun.. 1989-1999 (2002)
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[Publications] Shuji Masumoto, Kazuo Yabu, Motomu Kanai, Masakatsu Shibasaki: "Practical synthesis of chiral ligands for catalytic enantioselective cyanosilylation of ketones"Tetrahedron Lett.. 43. 2919-2922 (2002)