2002 Fiscal Year Annual Research Report
セラミド類縁体のアポトーシス誘導機構解析とその応用を目指して
Project/Area Number |
02J02166
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Research Institution | Tokyo University of Science |
Principal Investigator |
長原 礼宗 東京理科大学, 理工学部, 特別研究員(DC2)
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Keywords | セラミド / アポトーシス / ミトコンドリア / リン酸化 |
Research Abstract |
セラミドの構造類似体FTY720は細胞小器官の一つであるミトコンドリアに直接作用し、T細胞選択的にアポトーシスを誘導することをこれまでに明らかにしている。本年度はFTY720のT細胞選択的なアポトーシス誘導機構の解明および、FTY720誘導アポトーシス時における細胞内生存シグナル経路の関与について研究した。 1.FTY720の細胞感受性(特異性)の評価 FTY720誘導アポトーシスに感受性を示すT細胞白血病Jurkat細胞、および非感受性のB細胞白血病BALL-1細胞にFTY720を作用させた結果、Jurkat細胞を用いた場合のみ、ミトコンドリア膜電位差の低下や細胞質へのチトクロムcの放出といったミトコンドリア傷害が観察された。この結果から、Jurkat細胞とBALL-1細胞ではミトコンドリアに対するFTY720への反応性が異なることが示唆された。そこで、両細胞のミトコンドリアの違いを調べた結果、Jurkat細胞のミトコンドリアには、BALL-1細胞のミトコンドリアに比べて抗アポトーシス蛋白質であるBcl-2が少量しか存在していないことが明らかとなった。これより、ミトコンドリア中のBcl-2量の違いがFTY720のT細胞への選択的アポトーシス誘導に決定的な役割をしているのではないかと推察された。 2.FTY720誘導アポトーシスとリン酸化シグルとの連関 生存シグナルに関与する蛋白質、特にAktの活性(リン酸化)を調べたところ、Akt活性はFTY720処理に伴って減少することが明らかとなった。このFTY720によるAktの活性抑制は蛋白質脱リン酸化酵素阻害剤により阻害されることから、FTY720は蛋白質脱リン酸化酵素を直接、あるいは間接的に活性化させ、リン酸化生存シグナルを減弱させることで、アポトーシスを強力に誘導させる可能性が示唆された。
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Research Products
(2 results)
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[Publications] Nagahara Y. et al.: "T cell selective apoptosis by a novel immunosuppressant, FTY720, is closely regulated by Bcl-2"British Journal of Pharmacology. 137(7). 953-962 (2002)
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[Publications] Matsuoka Y. et al.: "A novel immunosuppressive agent FTY720 induced Akt dephosphorylation in leukemia cells"British Journal of Pharmacology. (in press).