2002 Fiscal Year Annual Research Report
内因性虚血耐性現象におけるP38MAPキナーゼの作用解明と心保護効果の臨床応用
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02J04475
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Research Institution | Osaka University |
Principal Investigator |
真田 昌爾 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(PD)
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Keywords | ecto-5'-nucleotidase / アデノシン / 一酸化窒素(NO) / Rhoキナーゼ / プロテインキナーゼC / プロテインキナーゼA / J-WIND試験 / 心保護作用 |
Research Abstract |
1.マウスin vivoの心臓にて、虚血及びアデノシン投与にてその発現が変化する遺伝子群をマイクロアレイ法を用いて検討した。その結果、約10000候補遺伝子のうち、虚血にて2倍以上の有意な変化を示した物は約230遺伝子あり、その上位にアデノシン産生酵素ecto-5'-nucleotidase(約3.5倍)が存在した。Ecto-5'-nucleotidaseトランスゲニックマウスにて虚血心筋障害が軽減される事、また虚血プレコンディショニング現象にてアデノシンの産生が増加することは我々が既に報告済である。よってアデノシン自身の心臓における産生が増加することは、虚血にて心臓保護的である事が強く示唆され、さらにアデノシンの外的投与が心臓保護治療の一手段となりえることが遺伝子的解析も含めて強く示唆された。 2.次に、麻酔開胸ビーグル犬にて正常冠血流の33%低灌流モデルを作成したところ、乳酸摂取率で評価した心筋嫌気代謝が亢進し、心筋短縮率は減少していた。この効果はACE阻害剤やアンジオテンシンII受容体阻害剤で改善され、両者の併用でさらなる改善効果が見出された。またβ遮断薬のセリプロロールでも、血行動態を変化させない程度の濃度で同様の効果が惹起された。係る効果は一酸化窒素(NO)産生酵素阻害薬のL-NAME投与にて消失したことから、これらの薬剤はNO産生増加を機序の一つとして虚血時の心臓保護作用を発揮している事が示唆された。 3.麻酔開胸イヌ虚血再灌流モデルにおいて、虚血プレコンディショニングによって心筋梗塞サイズが縮小する事は過去に報告済であるが、今回はさらに係るメカニズムにPKC以外にもPKAが独立して関与している事、さらにその下流にp38MAPキナーゼの一過性活性化と虚血中のRhoキナーゼ活性抑制が関与している事を見出した(学会発表済・日本循環器学会YIA受賞対象研究)。 4.臨床的検討においては、我々のグループはKATPチャネル開口剤及びヒトANP製剤をそれぞれ心筋梗塞症例の超急性期に投与する多施設臨床試験(J-WINDスタディー)を、各施設倫理委員会の承認の下に実施しており、現在開始1年強で約400例のエントリーを既に得て、なお進行中である。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Asakura M, Kitakaze M, Sakata Y, Asanuma H, Sanada S, et al.: "Adenosine induced cardiac gene expression of ischemic murine hearts revealed by cDNA Array Hybridization"Circ J.. 66-1. 93-96 (2002)
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[Publications] Kitakaze M, Asanuma H, Node K, Takashima S, Sanada S, et al.: "ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers synergistically increase coronary blood flow in canine ischemic myocardium : Role of bradykinin"J Am Coll Cardiol.. 40-1. 162-166 (2002)
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[Publications] Sanada S, Node K, Takashima S, Hori M, Kitakaze M, et al.: "Opening of ATP sensitive Potassium Channel Attenuates Cardiac Remodeling Induced by Chronic Inhibition of Nitric Oxide Synthesis"J Am Coll Cardiol.. 40-3. 991-997 (2002)
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[Publications] Ogita H, Node K, Sanada S, Mori H, Hori M, Kitakaze M., et al.: "Amelioration of Ischemia-and Reperfusion-induced Myocardial Injury by the Selective Estrogen Receptor Modulator, Raloxifene, in the Canine Heart"J Am Coll Cardiol.. 40-3. 998-1005 (2002)
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[Publications] Asama H, Node K, Sanada S, Hori M, Kitakaze M., et al.: "Celiprolol, Increases Coronary Blood Flow and Reduces the Severity of Myocardial Ischemia via Nitric Oxide Release"J Cardiovasc Pharmacol.. (In Press).
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[Publications] Sanada S, Kitakaze M.: "Cellular Mechanisms and Signal Transduction of Ischemic Preconditioning : Current Evidence, Clinical Applications and Future Direction"Curr Med Chem.. (In Press).