アルツハイマー病発症に関与するアポリポプロテインEの分子細胞生物学的研究

2002 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 02J04930
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 大久保 信孝 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
• Keywords: アルツハイマー病 / アポリポプロテインE / リーラーマウス / Tauタンパク質 / リン酸化 / ノックアウトマウス / GSK3β / CDK5

Research Abstract

アルツハイマー病脳で見られる神経原繊維変化は、高度にリン酸化されたtauタンパク質で構成されている。Reelinノックアウトマウス脳とDab1ノックアウトマウス脳ではtauタンパク質のリン酸化が増加していた。我々はReelinがApoE受容体に結合することから、ApoE/ApoE受容体/Dab1複合体がタウタンパク質のリン酸化を制御しているかもしれないと想定した。この概念を実証するために、我々はReelinノックアウトマウスをApoEノックアウトマウスと交配し、Reelin/ApoEダブルノックアウトマウスを作製し、tauタンパク質のリン酸化量を測定した。その結果、ReelinノックアウトマウスではApoE量の減少につれてtauタンパク質のリン酸化が増加することが分かった。またリン酸化を受けたtauタンパク質の部位は、GSK3βおよびCDK5により特異的にリン酸化を受ける部位であった。そこで、GSK3βおよびCDK5の活性と蛋白量について調べた。その結果、GSK3βの量および活性はReelinノックアウトマウスで増加し、Reelin/ApoEダブルノックアウトマウスではさらに増加した。しかしCDK5活性はReelin、ApoE、Reelin/ApoEダブルノックアウトマウスで変化がなかった。Dab1ノックアウトマウスではApoEの量とは無関係にGSK3βとCDK5活性が増加した。これらの結果から、ApoEはApoE受容体、Dab1を介して、GSK3βの活性化を抑制することによりtauタンパク質のリン酸化を抑制していることが示唆された。これはApoEの下流にtauタンパク質のリン酸化を調節する新しいシグナル伝達経路が存在することを示唆し、この経路はアルツハイマー病発症機序の解明に大きく関与する可能性が考えられた。

Research Products

• [Publications] Ohkubo N, Lee YD, Morishima A, Terashima T, Kikkawa S, Tohyama M, Sakanaka M, Tanaka J, Maeda N, Vitek MP, Mitsuda N.: "Apolipoprotein E and Reelin ligands modulate tau phosphorylation through an apolipoprotein E receptor/disabled-1/glycogen synthase kinase-3β cascade"The FASEB Journal. 17巻 2号. 295-297 (2003)