2002 Fiscal Year Annual Research Report
糖部をS型立体配座に固定した機能性核酸の創製とそれを用いた遺伝子発現制御法の確立
Project/Area Number |
02J05111
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Research Institution | Osaka University |
Principal Investigator |
関口 光明 大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC1)
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Keywords | 糖部コンホメーション / Bridged Nucleic Acid / S-type conformation / bicyclic nucleic acid |
Research Abstract |
今年度は年次計画書に基づき、核酸の糖部3'位と4'位とで架橋構造を構築することで、糖部立体配座をS型に固定化した新規核酸類縁体の設計並びにその合成を行い、以下に示す成果をあげた。 糖部立体配座を厳密にS型に固定化するため、3'位及び4'位からトランス型に出環させ、糖部を4,7-dioxabicyclo[4.3.0]nonane骨格とする新規ビシクロ型核酸類縁体(trans-3',4'-BNA)を設計した。その合成については、出発原料に安価なD-グルコースを用い、先ず3位において立体選択的に増炭反応を行った。続いて4位で1炭素の増炭反応を行い、ビシクロ環構築のための基本原子群の導入に成功した。次に、核酸塩基として保護基を必要とせず、比較的合成が容易であると考えられたチミン塩基の導入を行い、その後閉環反応を経てビシクロ骨格を構築することで、RNAのS型誘導体であるtrans-3',4'-BNAの合成に成功した。さらに、得られたtrans-3',4'-BNAの構造についてX線結晶構造解析および分子軌道計算等の手法を用いることで、その糖部立体配座がS型に固定化されていることを明らかにした。なお、ここで示した合成および構造解析については、Tetrahedron Letters誌上で報告した。次に、合成を達成したtrans-3',4'-BNAをオリゴヌクレオチドに組み込むため、アミダイト体へと誘導を試みたが、α配置である2'位水酸基の立体障害のためか、3'位水酸基のアミダイト化反応が進行しなかった。そこで立体障害の軽減を目的に、2'位水酸基の酸化及び立体選択的還元を経て、水酸基をβ配置へと変換したアラビノ型trans-3',4'-BNAを得ることに成功した。この化合物は水酸基の立体が反転した結果、立体障害が大きく減少し、通常の方法を用いることでアミダイト体へと誘導することができた。
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Research Products
(2 results)
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[Publications] Mitsuaki Sekiguchi, et al.: "Synthesis and conformation of a novel bridged nucleiside with S-type sugar puckering, trans-3',4'-BNA monomer"Tetrahedron Letters. 24/43. 4363-4368 (2002)
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[Publications] Mitsuaki Sekiguchi, et al.: "Stable Oligonucleotide-Directed Triplex Formation at Target Sites with CG Interruptions : Strong Sequence-Specific-Recognition by 2',4'-Bridged-Nucleic-Acid-Containing 2-Pyridones under Physiological Conditions"Chemistry A European Journal. 8/20. 4796-4802 (2002)