2003 Fiscal Year Annual Research Report
PARPとp53を介したDNA損傷時の中心体機能制御機構の解明
Project/Area Number |
02J06278
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Research Institution | University of Tsukuba |
Principal Investigator |
金居 正幸 筑波大学, 人間総合科学研究科, 特別研究員(DC1)
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Keywords | 中心体 / RARP / PAR6 / DNA損傷 / 染色体安定性 |
Research Abstract |
ほとんどのがん細胞は染色体異常を有している。その一因として考えられる中心体機能異常は、数多くのがん細胞で見つかっている。中心体は細胞周期G1からS期にかけて複製し、細胞分裂期において染色体を正常に分配する機能を担っている。今回、私は、染色体安定性に関与すると考えられているポリADPリボース合成酵素(PARP)に着目している。PARPは、NADを基質として、目的たんぱく質にポリADPリボシル化反応を行うことで、そのたんぱく質機能をダイナミックに変化させている。最近、私たちは、このPARPが染色体分配に必須である中心体に局在し、その機能を調節していることを明らかにした(Kanai, et al. MCB 2003)。また、そのポリADPリボシル化反応の分解酵素である(PARG)が細胞周期を通じてその局在を変化させ、また、中心体にも局在していることを明らかにした(Ohashi et al. BBRC 2003)。これらのことから、このポリADPリボシル化反応が中心体で常に行われていることが示唆された。また、中心体は、微小管形成中心として機能していることが知られており、中でも神経細胞における軸索形成に大きく関与していることも報告されている。今回、我々は分解酵素である、PARGのノックアウトショウジョウバエを作成した。この表現系として、脳に特にポリADPリボースの蓄積を確認し、さらに神経変性が引き起こされていることを明らかにした。このことは、中心体のもう一つの機能にもポリADPリボシル化が関与している可能性を示唆した(Hanai et al. PNAS 2004)。 最後に、がん遺伝子MYCNの過剰発現とDNA損傷を共に引き起こすことにより中心体の過剰複製が引き起こされた。このことはMYCNの下流にあるタンパク質がDNA損傷時における中心体機能制御機構を明らかにする上で重要であることを示唆した(Sugihara et al. 0ncogene 2004)。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] Kanai et al.: "Involvement of Poly(ADP-Ribose) Polymerase 1 and Poly(ADP-Ribosyl)ation in Regulation of Centrosome Function"Molecular and Cellular Biology. Vol.23,No.7. 2451-2462 (2003)
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[Publications] Ohashi et al.: "Subcellular localization of poly(ADP-ribose) glycohydrolase in mammalian cells"Biochemical and Biophysical Research Communications. 307. 915-921 (2003)
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[Publications] Sugihara et al.: "Enhanced expression of MYCN leads to centrosome hyperamplification after DNA damage in neuroblastoma cells"Oncogene. 23. 1005-1009 (2004)
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[Publications] Hanai et al.: "Loss of poly(ADP-ribose) glycohydrolase causes progressive neurodegeneration in Drosophila melanogaster"Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. vol.101,No.1. 82-86 (2004)