2002 Fiscal Year Annual Research Report
ジーンターゲティングによる新規血管制御遺伝子の機能解析
Project/Area Number |
02J06999
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
新藤 隆行 東京大学, 医学部附属病院, 特別研究員(PD)
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Keywords | リモデリング / 心肥大 / 血管新生 / 新生内膜 / 転写因子 |
Research Abstract |
【背景、目的】心血管系リモデリングは、循環器疾患の病態形成に密接に関連している。傷害を受けた血管壁では種々の増殖因子が誘導され、リモデリングに主要な役割を果たすが、それらの転写制御機構は解明されていない。Znフィンガー型転写因子BTEB2/KLF5は、傷害血管の新生内膜に強く発現誘導される転写因子として分離同定された。我々はBTEB2/KLF5の心血管リモデリングにおける転写制御機序を解明するため、ノックアウトマウスを樹立した。 【結果】ホモ接合体は発生早期に致死であった。ヘテロ接合体(BTEB2/KLF5+/-)は一見正常であったが、種々の病態モデルにおける間葉系細胞の増殖や血管新生が低下していた。更にアンギオテンシンII(Ang II)慢性投与による心肥大及び線維化が減少していた。 次にBTEB2/KLF5の下流に位置する因子の検討を行った。BTEB2/KLF5+/-ではPDGF-A発現が野生型の半分程度まで低下していた。Ang II刺激した培養心線維芽細胞では、BTEB2/KLF5誘導に続いてPDGF-A発現亢進が確認された。またBTEB2/KLF5は濃度依存性にPDGF-Aの転写を亢進した。更にBTEB2/KLF5+/-では、PDGF-Aノックアウトマウスと同様の腸管間葉系の発達異常が見られた。ゲノムDNAへのBTEB2/KLF5の結合をchromatin immunoprecipitation (ChIP) assayで検討したところ、BTEB2/KLF5はAng II刺激下においてPDGF-Aプロモータに結合することが証明された。BTEB2/KLF5によるPDGF-A転写を制御する化合物のスクリーニング行い、マウスに投与したところ、実際に傷害血管のリモデリングの増強あるいは減弱が認められた。 【考察】BTEB2/KLF5はAng IIなどの刺激の下流に存在し、PDGFなどの増殖因子の転写制御を介して、心血管リモデリングに関与している事が示された。更にBTEB2/KLF5の転写活性を調節する薬剤によって、心血管リモデリングを制御する新たな治療法の可能性が示唆された。
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Research Products
(3 results)
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[Publications] T.Shindo et al.: "Kruppel-like zinc-finger transcription factor KLF5/BTEB2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling"Nature Medicine. 8(8). 856-863 (2002)
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[Publications] T.Shindo, Y.Imai et al.: "Resistance to neointimal hyperplasia and fatty streak formation in mice with adrenomedullin overexpression"Arterioscler Thromb Vasc Biol. 22(8). 1310-1315 (2002)
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[Publications] T.Nagase, T.Shindo et al.: "Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice"Am. J Physiol. 283(5). L963-L970 (2002)