2002 Fiscal Year Annual Research Report
心血管疾患における蛋白質リン酸化相互調節機構の解明と新しい循環器病治療戦略の開発
Project/Area Number |
02J11534
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Research Institution | Mie University |
Principal Investigator |
暮石 泰子 三重大学, 医学部, 特別研究員(PD)
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Keywords | 高血圧 / 血管新生 / Rhoキナーゼ / Akt / PKB / eNOS / 血管平滑筋 / 血管内皮 |
Research Abstract |
本研究では、1、高血圧、2、血管新生などの心血管リモデリングにおける細胞内シグナル伝達制御機構の解明を目的として、本年度は以下の項目を明らかにすることを試み下記に示す知見を得た。 1、高血圧シグナリングに関する研究 ラット高血圧モデル(高血圧自然発症モデル、腎性高血圧モデル、食塩負荷高血圧モデル、LNAME負荷内皮障害型高血圧モデル)及び自家調整したラット大動脈平滑筋細胞を用いて、(1)低分子量G蛋白質RhoAが各種高血圧病態に共通して活性上昇していること、(2)この活性化RhoAにより活性亢進されるRhoキナーゼがその下流分子として働いていること、(3)にそれに続くミオシンホスファターゼ調節サブユニットMYPT1のRhoキナーゼ特異的リン酸化部位のリン酸化亢進が生じていること(4)機序は未だ不明であるが、Rhoキナーゼ阻害剤こう高血圧モデルに対しては降圧効果を有するが正常血圧群には血圧には全く影響しないことを明らかにした。 2、血管新生シグナリングに関する研究 牛及び豚内皮細胞を自家調整し、(1)マトリゲルを用いた血管新生能の変化と低分子量G蛋白質(Rho、Rac、Cdc42、Rasなど)の関係を生化学的に明らかにした(未発表)(2)血管新生を誘導するサイトカインVEGFに対するAkt-eNOSを介した調節機構をラット血管透過性モデルであるMilesアッセイにて明らかにした(3)Akt-eNOSリン酸化を中心とする血管新生の下流へのシグナル伝達に加え、糖代謝合成酵素GSK3βがNO非依存性に血管新生調整を司ることを生化学的・細胞生物学的に明らかにした。(4)アデノウイルスベクターによりAkt分子を大腿筋群に局所注射すると局所及び血中のVEGF濃度上昇及びそれに関連した局所血管新生亢進を認めることを発見した。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Seko T: "Activation of RhoA and Inhibition of Myosin Phosphatase as Important Components in Hypertension in Vascular Smooth Muscle"Circ Res. 92・4. 411-418 (2003)
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[Publications] Skaletz-Rorowski A: "HMG-CoA reductase inhibitors promote cholesterol-dependent Akt/PKB translocation to membrane domain in endothelial cells"Cardiovasc Res. 57・1. 253-264 (2003)
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[Publications] Six I: "Akt signaling mediates VEGF/VPF vascular permeability in vivo"FEBS Lett. 532・1-2. 67-69 (2002)
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[Publications] Kim HS: "Regulation of Angiogenesis by Glycogen Synthase Kinase-3β"J Biol Chem. 277・44. 41888-41896 (2002)
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[Publications] Shiojima I: "Akt Signaling Mediates Postnatal Heart Growth in Response to Insulin and Nutritional Status"J Biol Chem. 277・40. 37670-37677 (2002)
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[Publications] Takahashi A: "Myogenic Akt Signaling Regulates Blood Vessel Recruitment during Myofiber Growth"Mol Cell Biol. 22・13. 4803-4814 (2002)