2003 Fiscal Year Annual Research Report
Nrf2ノックアウトマウスを用いた酸化ストレス性発がんメカニズムの解析
Project/Area Number |
02J20069
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Research Institution | National Institute of Health Sciences |
Principal Investigator |
神吉 けい太 国立医薬品食品衛生研究所, 病理部, 特別研究員(PD)
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Keywords | 酸化的ストレス / Nrf2 / in vivo変異原性 / gpt delta / 8-OHdG / 脂質過酸化 / Pentachlorophenol / 鉄ニトリロ三酢酸 |
Research Abstract |
薬物代謝第2相酵素群の統一的転写因子Nrf2の欠損マウスを利用し、酸化的ストレスによる発がんが示唆されているマウス肝発がん物質Pentachlorophenol(PCP)の影響を解析した。Nrf2欠損マウスにPCPを1200ppmで4週間投与した結果、酸化的DNA損傷のひとつである8-OHdG量が肝臓において有意に増加した。一方で変異原性アッセイ動物gpt deltaマウスにPCPを13週間投与した結果、発がん用量である600ppmおよび1200ppmにおいて変異原性は認められなかった。 また同じく酸化的ストレスの関与が知られる鉄ニトリロ三酢酸による腎発がんモデルを用い、Nrf2欠損マウスにおける酸化的損傷を解析する実験を行い、組織の採取を完了した。脂質過酸化の指標であるTBARSを測定した結果、雄で投与2時間後に顕著な増加が見られ、雌では変化が乏しかった。今後8-OHdGの定量や、脂質過酸化生成物の抗体による検出など、酸化的損傷の度合いを野生型個体と比較し、酸化的ストレスに対する第2相酵素群の関わりを検討する。またNrf2欠損マウスとgpt deltaマウスとの交配により得られるNrf2^-/gptマウスを利用し、酸化的ストレスと遺伝子突然変異の関係について解析する予定である。 in vivo変異原性アッセイの技術習得を目的に、発がん機序が異なる数種のラット肝発がん物質の変異頻度と変異スペクトラムを比較する実験をgpt deltaラットを用いて行い、発がん物質特異的なin vivo変異スペクトラムを明らかにした。この成果は平成15年度日本癌学会総会第62回大会を始め、国内外の学会おいて発表され、現在学術論文として投稿中である。 また発がん研究において必要とされる毒性病理学的な知識や研究手技を学ぶため、同研究部で行っている様々な毒性試験や発がん研究のデータ解析および論文作成に携わった。
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Research Products
(6 results)
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[Publications] Keita Kanki: "A 13-week subchronic toxicity study of paprika color in F344 rats"Food and Chemical Toxicology. 41. 1337-1343 (2003)
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[Publications] Takashi Umemura: "Prevention of dual promoting effects of pentachlorophenol, an environmental pollutant, on diethylnitrosamine-induced hepato-and cholangiocarcinogenesis in mice by green tea infusion"Carcinogenesis. 24. 1105-1109 (2003)
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[Publications] Takashi Umemura: "Pentachlorophenol (but not Phenobarbital) promotes intrahepatic biliary cysts induced by diethylnitrosamine to cholangio cystic neoplasms in B6C3F1"Toxicological Pathology. 31. 10-13 (2003)
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[Publications] Ken-ichi Masumura: "Low dose genotoxicity of 2-amino-3,8-dimethylimidazo-[4,5-f]quinoxaline (MeIQx) in gpt delta transgenic mice"Mutation research. 541. 91-102 (2003)
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[Publications] Fumio Furukawa: "A cyclooxigenase-2 inhibitor, nimesulide, inhibits postinitiation phase of N-nitrosobis(2-oxopropy)amine-induced pancreatic carcinogenesis in hamsters"International Journal of Cancer. 104. 269-273 (2003)
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[Publications] Hwa-Young Son: "Synergistic interaction between excess caffeine and deficient iodine on the promotion of thyroid carcinogenesis in rats pretreated with N-bis(2-hydroxypropyl)nitrosamine"Cancer Science. 94. 334-337 (2003)