2002 Fiscal Year Annual Research Report
TGFB1遺伝子の骨代謝、特に骨粗鬆症に対する役割の研究
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02J61451
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Research Institution | Kyushu University |
Principal Investigator |
木下 晃 九州大学, 生体防御医学研究所, 特別研究員(PD)
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Keywords | transforming growth factor-β1 / latency associated peptide / 骨リモデリング / 骨粗鬆症 / モデルマウス / トランスジェニックマウス / 新規突然変異 / SNP |
Research Abstract |
報告者は骨系統疾患Camurati-Engelmann病(CED)の原因遺伝子がtransforming growth factor-β1(TGFB1)であることを明らかにし(Nature Genetics,2000)、変異によりTGF-β1の潜在化に関係するlatency associated peptide(LAP)の構造が不安定化しTGF-β1が常に活性化された状態にあることを示した(JBC,2001)。CEDは過剰な膜性骨化を特徴とすることから、骨形成や骨リモデリングにおけるTGFB1の役割を研究するのに適したモデルであると考えられる。平成14年度はモデルマウスの作製、新規の突然変異の同定とTGFシグナル系のSNP解析を行った。 (1)モデルマウスの作製 CED患者で最も高頻度にみられる突然変異(R218C)をマウスES細胞に導入し、相同組換体を1クローン得ることができた。このクローンを用いて8匹のキメラ個体を作製したが全て不妊であり、目的とする遺伝子改変マウスを得ることができなかった。新たに相同組換ES細胞のスクリーニングを行い、3クローンを得ることができた。現在キメラ個体の作製を行っている。これと平行して、骨芽細胞特異的に発現するオステオカルシンプロモーターと変異TGFB1をつないだトランスジェニックマウスを作製し解析を開始した。 (2)新規突然変異の同定 新たに4家系のCED患者の突然変異解析を行った結果、新規突然変異C223RとC223Gを同定した。LAPダイマー形成に関係するシステインに変異が起きていることから、LAPの構造の不安定化を引き起こしTGF-β1が常に活性化されていると考えられる。 (3)TGFシグナル系のSNP解析 TGFシグナル系に属する受容体、SMAD遺伝子についてSNP解析を行い新規SNP計106個同定した。しかしこれらのSNPの中で骨粗鬆症と相関のあるものは見つからなかった。
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Research Products
(4 results)
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[Publications] Nishimura G., et al.: "Camurati-Engelmann disease type II : progressive diaphyseal dysplasia with striations of the bones"American Journal of Medical Genetics. 107(1). 5-11 (2002)
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[Publications] Kurotani N., et al.: "Haploinsufficiency of NSD1 causes Sotos syndrome"Nature genetics. 30(4). 365-366 (2002)
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[Publications] Kantaputra PN., et al.: "A Thai mother and son with distal symphalangism, hypoplastic carpal bones, microdontia, dental pulp stones, and narrowing of the zygomatic arch ; a new distal symphalangism syndrome?"American Journal of Medical Genetics. 109(1). 56-60 (2002)
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[Publications] Watanabe Y., et al.: "A catalog of 106 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) and 11 other types of variations in genes for transforming growth factor-betal (TGF-beta1) and its signaling pathway"Journal of Human Genetics. 47(9). 478-483 (2002)