興奮性アミノ酸ニュ-ロンを指標とした分裂病とてんかんの病因に関する研究

1991 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 03304036
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 融 道男 東京医科歯科大学, 医学部, 教授 (20013972)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 秋山 一文 岡山大学, 医学部, 助手 (40150990) ; 米田 幸雄 摂南大学, 薬学部, 助教授 (50094454) ; 西川 徹 国立精神. 神経センター, 神経研究所, 室長 (00198441) ; 川合 述史 自治医科大学, 第一生理学教室, 教授 (00073065) ; 小山 司 北海道大学, 医学部, 助教授 (10113557)
• Keywords: 興奮性アミノ酸 / 精神分裂病 / てんかん / NMDAレセプタ-複合体 / ド-パミン / グリシン結合部位 / ジュロウグモ毒素 / メタボトロピックレセプタ-

Research Abstract

1.NMDAレセプタ-のアンタゴニストは、ラットの中脳・辺緑系ド-パミンニュ-ロンの代謝回転を選択的に亢進させ、とくに前頭葉においてはNMDAレセプタ-はド-パミンニュ-ロンに対してtonicな抑制をかけていることが明かになった。
2.内在性ポリアミンのスペルミジンが、ラット脳のMK‐801結合を増強することがわかり、NMDAレセプタ-を介する神経伝達をポリアミンが調節している可能性が示唆された。
3.慢性分裂病死後脳の大脳皮質でNMDAレセプタ-に関連しているグリシン結合が増加していることがわかり)、興奮性アミノ酸神経伝達の異常が分裂病脳において存在することの証拠が新たに加わった。
4.メタンフェタミン反復投与後のラット線条体におけるド-パミン取り込み部位の減少が、NMDAのアンタゴニストの同時投与によって抑制されることから、メタンフェタミンの神経毒性にNMDAレセプタ-が関与している可能性が考えられた。
5.キンドリングラット脳では、興奮性アミノ酸レセプタ-のイオノトロピックレセプタ-の持続的方化は認められなかったが、メタボトロピックレセプタ-を介した神経伝達が持続的に亢進していることがわかった。
6.グルタミン酸レセプタ-解明の手段としてジョロウグモ毒素(JSTX)を用いた研究では、無脊椎動物の神経筋標本やモルモット海馬スライスを用いた電気生理学的研究において、JSTXがグルタミン酸のアンタゴニストとして作用すること、ラット海馬のCA3でビチオン‐JSTX結合が豊富であることがわかり、さらにJSTXを用いたグルタミン酸レセプタ-の精製を進めている。

Research Products

• [Publications] Yukio Yoneda,Kiyokazu Ogita,&Riyo Enomoto: "Characerization of spermidine‐dependent〔^3H〕(+)‐5‐netlyl‐10,11‐dihydro‐5H‐dibenzo[a,d]cyclohepten‐5,10‐imine(MK‐801)Binding in brain synaptic membrares treateol with Triton X‐100" The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 256. 1161-1172 (1991)
• [Publications] K.Ogita,T.Kouda,T.Suzuki,A.OhKawara,R.Enomoto,T.Nabeshima & Y.Yoneda: "Differential effects of SH‐reactive agents on 〔^3H〕glutamate binding in brain synaptic membranes treated with Triton X‐100" Neurochemistry International. 18. 55-62 (1991)
• [Publications] Yukio Yoneda & Kiyokazu Ogita: "Neurochemical aspects of The N‐methyl‐D‐Aspartate receptor cemplex" Neuroscience Research. 10. 1-33 (1991)
• [Publications] N.Kawai: "Neuroactive toxins of spider venoms" J.Toxicol‐Toxin Reviews. 10. 131-167 (1991)
• [Publications] Y.Sahara,H.P.C.Robinson,A.Miwa & N.Kawai: "A voltage‐Clamp study of the effects of Joro spider toxin and zinc on excitatory synaptic transmission in CAI pyramidal cells of the guinea pig hippocampal slice" Neuroscience Research. 10. 200-210 (1991)
• [Publications] N.Kawai,A.Miwa,K.Shimazaki,Y.Sahara,H.P.C.Robinson & T.Nakajima: "Spider toxin and the glutamate receptors" Comp.Biochem.Physiol.98. 87-95 (1991)
• [Publications] 川合 述史: "神経毒研究の最近の発展" 神経研究の進歩. 35. 509-513 (1991)
• [Publications] Y.Watanabe,N.Mori & S.Uemura: "Suppression of kindled seizure following intraamygdaloid injection of pertussis toxin in rats" Neuroscience Letters. 130. 199-202 (1991)
• [Publications] A.Daigen,K.Akiyama & S.Otsuki: "Long‐lasting change in the membrane‐associetacl protein Kinase C actiuity in the hippocompal kindledrat" Brain Research. 545. 131-136 (1991)
• [Publications] 大月 三郎,秋山 一文,森本 清: "逆耐性現象・キンドリング現象と精神医学" 岡山医学会雑誌. 103. 187-196 (1991)
• [Publications] 村木 彰,小山 司,大森 哲郎,山下 格: "ラット線条体Dopamine取り込み機構に及ぼすMethamphetamineおよび競合的NMDA受容体拮抗薬(SDZ EAA494)併用反復投与の影響" 神経化学. 30. 136-137 (1991)
• [Publications] 大森 哲朗,小山 司,中村 文裕 王 平,山下 格: "NMDA受容体を介するDA遊離反応に及ぼす扁桃核キンドリングの影響" 神経化学. 30. 152-153 (1991)
• [Publications] A.Hashimoto,T.NishKawa,T.Oka & K.Takahashi: "D‐Alanine inhibits methamphetamine‐induced hyperactivity in rats" European Jaurnal of Pharmacology. 202. 105-107 (1991)
• [Publications] Y.Tanii,T.Nishikawa,A.Hashimoto & K.Takahashi: "Stereoselective inhibition by D‐and L‐alanine of phencyclidine‐induced locomotor Stimulation in the rat" Brain Research. 563. 281-284 (1991)
• [Publications] 西川 徹: "精神疾患とグルタミン酸レセプタ-" 実験医学. 9. 623-631 (1991)
• [Publications] A.Hashimoto,T.Nishikawa,T.Hayashi,N.Fujii,K.Harada,T.Cka,K.takahashi: "The presence of free D‐Serine in rat brain" Federation of European Biochemical Societies. 296. 33-36 (1992)
• [Publications] 米沢 裕次,松本 孝,堤 哲之,中村 薫,平野 誠,本藤 久雄,橋本 喜次郎,内村 英幸,中原 辰雄: "フェンサイクリジンのラット脳内アミノ酸への影響" 神経化学. 30. 500-501 (1991)