1992 Fiscal Year Annual Research Report

新世代中枢作用薬の開発を指向した鎮咳薬のニューロン性及びイオン性機序に関する研究

Research Project

Project/Area Number	03671099
Research Institution	Kumamoto University
Principal Investigator	高浜和夫熊本大学, 薬学部, 助教授 (80150548)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	甲斐広文熊本大学, 薬学部, 助手 (30194658) 宮田健熊本大学, 薬学部, 教授 (90040310)
Keywords	鎮咳薬 / デキストロメトルファン / 脳単-ニューロン / イオントフォレシス / パッチクランプ / 咳中枢 / N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)リセプター / モルモット
Research Abstract	鎮咳薬デキストロメトルファン(DM)に特異的な結合部位が脳内に存在することが明かとなり、鎮咳薬は麻薬性、非麻薬性のものにかかわらず、鎮咳作用に加えて強力な新規な抗けいれん作用、抗脳虚血作用などを示すことが報告され注目を集めている。そこで本研究は、新世代中枢作用薬の開発を志向して、新規な抗けいれん作用や抗脳虚血作用などを併せもつとして最近注目を集めている鎮咳薬のニューロンレベルでの作用機序の解明を直接の目標として研究を実施し、以下の成績を得た。 1.モルモット延髄の孤束核近傍に咳中枢が局在した。 2.この咳中枢に、興奮性アミノ酸受容体の中でN-メチルアスパラギン酸(NMDA)受容体を遮断するdl-AP5を微量注入すると、咳発現を強く抑制した。 3.DMを始め数種の鎮咳薬をイオントフォレシスで投与すると、モルモットの大脳皮質および海馬の単一神経活動を強く抑制した。 4.DMは脳単一神経のレベルで、同じくイオントフォレシスで投与した興奮性アミノ酸のNMDA、カイニン酸およびAMPAによるニューロンの興奮を抑制し、中でもNMDAによる興奮を最も強く抑制し、アセチルコリンによる興奮も抑制した。 5.パッチクランプ下のモルモット海馬の単一ニューロンにおいてパルス刺激による活動電流をDMは比較的低濃度で抑制した。内向きおよび外向き電流の中では、前者に対する作用がわずかに強い傾向がみられた。以上の成績はニューロンレベルにおける鎮咳薬の作用を一部ではあるが明らかにした最初の知見であり、咳反射の中枢機構におけるNMDA受容体の関与や鎮咳薬の作用機序の一部にNMDA受容体抑制作用が関与しているという考えをニューロンレベルで支持するものである。今後、鎮咳薬のNMDA受容体抑制作用の機序について追究するとともに、この抑制作用がいわゆる鎮咳薬のどのような薬理作用の発現に寄与しているかを解明することによって新規の作用機序をもつ中枢神経作用薬の開発のための基礎知見を得たい。

Research Products
(7 results)

All Other

All Publications (7 results)

[Publications] Hideo Honda et al.: "Involvment of N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor in the central mechanism ofcough reflex." Japan.J.Pharmacol.52. 308- (1990)
[Publications] Takafumi Kawaguchi et al.: "Effects of microiontophoretic dextromethorphan and other antitussives on single neurons in guinea pig cerebral cortex." Japan.J.Pharmacol.58. 325- (1992)
[Publications] Kazuo Takahama et al.: "Differences in the mode of cough augmentation by four angiotensin-converting enzyme inhibitors." J.Pharmac.and Pharmacol.(1993)
[Publications] Kazuo Takahama et al.: "Neurokinin A,but not neurokinin B and substance P,induces codeine-resistant cough in awake guinea-pigs." Regulatory Peptides. (1993)
[Publications] Kazuo Takahama et al.: "Localization of the cough inducing site within the vicinity of the solitary tract nucleus in a guinea-pig." Life Sci.(1993)
[Publications] Kazuo Takahama et al.: "Involvement of N-methyl-D-aspartate receptor in the central mechanism of cough reflex." Europ.J.Pharmacol.(1993)
[Publications] 高浜和夫,宮田健(宮崎利夫編): "機能形態学 -人体のしくみ- 呼吸系" 朝倉書店, 13 (1992)

1992 Fiscal Year Annual Research Report

新世代中枢作用薬の開発を指向した鎮咳薬のニューロン性及びイオン性機序に関する研究

Principal Investigator

高浜 和夫 熊本大学, 薬学部, 助教授 (80150548)

Research Products

[Publications] Hideo Honda et al.: "Involvment of N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor in the central mechanism ofcough reflex." Japan.J.Pharmacol.52. 308- (1990)

[Publications] Takafumi Kawaguchi et al.: "Effects of microiontophoretic dextromethorphan and other antitussives on single neurons in guinea pig cerebral cortex." Japan.J.Pharmacol.58. 325- (1992)

[Publications] Kazuo Takahama et al.: "Differences in the mode of cough augmentation by four angiotensin-converting enzyme inhibitors." J.Pharmac.and Pharmacol.(1993)

[Publications] Kazuo Takahama et al.: "Neurokinin A,but not neurokinin B and substance P,induces codeine-resistant cough in awake guinea-pigs." Regulatory Peptides. (1993)

[Publications] Kazuo Takahama et al.: "Localization of the cough inducing site within the vicinity of the solitary tract nucleus in a guinea-pig." Life Sci.(1993)

[Publications] Kazuo Takahama et al.: "Involvement of N-methyl-D-aspartate receptor in the central mechanism of cough reflex." Europ.J.Pharmacol.(1993)

[Publications] 高浜 和夫,宮田 健(宮崎 利夫編): "機能形態学 -人体のしくみ- 呼吸系" 朝倉書店, 13 (1992)

高浜和夫熊本大学, 薬学部, 助教授 (80150548)

[Publications] 高浜和夫,宮田健(宮崎利夫編): "機能形態学 -人体のしくみ- 呼吸系" 朝倉書店, 13 (1992)