2003 Fiscal Year Annual Research Report
筋ジストロフィーの中枢神経障害:ジストロフィン複合体と相互作用する分子の解明
Project/Area Number |
03J02760
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Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
Principal Investigator |
横田 俊文 国立精神・神経センター, 遺伝子疾患治療研究部, 特別研究員(PD)
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Keywords | α1-syntrophin / ジストロフィン / madx mice / DMD / アクアポリン-4 / Two-hybrid System / 膜画分 / Differential 2D-PAGE |
Research Abstract |
デュシェンヌ型筋ジストロフィーの原因遺伝子産物が作るジストロフィン複合体のうちで、α1-シントロフィンは神経筋接合部形成などに関与することが知られている(Hosaka Y, Yokota T et al.,J Cell Biol.2002.158,1097-1107)。同分子はPDZドメインを持ち、これまでに水チャネルであるアクアポリン-4との相互作用が見出されているが(Yokota T et al.,Proc Japan Acad.2000.76B,22-27)、脳において機能分子と相互作用し同疾患の中枢神経障害に関与している可能性がある。そこで酵母を用いたTwo-hybrid System、及びα1-シントロフィン欠損マウスの膜画分を用いたDifferential 2D-PAGEやプロテオーム解析などを駆使し、同分子と相互作用する分子の検索を行った。Two-hybrid Systemを用いた検索により、アクアポリン-4がABCトランスポーターの一つであるABCA1と相互作用し、同分子の活性を制御していることが見出された(Munehira Y, Ohnishi T, Kawamoto S, Furuya A, Shitara K, Imamura M, Yokota T et al.,J Biol Chem.2004.In press)。またα1-シントロフィンがカテニン関連分子のACRP1と相互作用すること、及び同分子が骨格筋形質膜に強く発現していることを見出した(未発表)。さらにα1-シントロフィンと相互作用する神経型の一酸化窒素合成酵素(nNOS)の役割について調べるため、ジストロフィン欠損mdxマウスなどをモデル動物として睾丸挙筋における血管拡張機能の解析を行ったところ、DMDにおいて見られる血管拡張障害にnNOSの欠損が大きく関与していることが示された(Sato K, Yokota T et al.,Circulation,審査中)。
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Research Products
(1 results)
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[Publications] Munehira Y, Ohnishi T, Kawamoto S, Furuya A, Shitara K, Imamura M, Yokota T et al.: "α1-Syntrophin modulates turnover of ABCA1."J Biol Chem. In Press. (2004)