2003 Fiscal Year Annual Research Report
自己免疫性拡張型心筋症の病態生理の解明と新規治療法の開発
Project/Area Number |
03J04774
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Research Institution | Kyoto University |
Principal Investigator |
岡崎 拓 京都大学, 医学研究科, 研究員(COE)
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Keywords | 免疫抑制受容体 / 自己免疫疾患 / 自己抗体 / 拡張型心筋症 / 分子生物学 / 免疫学 |
Research Abstract |
PD-1は活性化したT、B、及びミエロイド系細胞に発現する膜蛋白質であり、抗原受容体刺激を抑制することにより免疫反応を負に制御している。PD-1欠損マウスは自己寛容の破綻を来たし、マウスの遺伝子背景により異なる種類の自己免疫疾患を発症する。我々はこれまでに、BALB/c遺伝子背景においてPD-1欠損マウスが、高力価の心臓特異的自己抗体を産生し、拡張型心筋症を発症することを報告してきた。今年度は、拡張型心筋症を発症したPD-1欠損マウスが産生する心臓特異的抗体の抗原が心筋型トロポニンIである事を同定した。また、抗心筋型トロポニンI抗体を作成して野生型マウスに投与することにより、拡張型心筋症を惹起できることを解明した。これにより、拡張型心筋症が、心臓抗原に対する自己抗体のみによって発症しうる事が明らかとなった。 さらに、抗心筋型トロポニンI抗体を用いて心臓切片を染色し、電子顕微鏡を用いて心筋型トロポニンIの細胞内局在を詳細に検討し、心筋型トロポニンIが従来報告されていたI帯だけでなく、細胞膜表面にも発現している事を明らかとした。また、電気生理学的手法をもちいて抗心筋型トロポニンI抗体の作用を検討し、心筋細胞のカルシウム電流を増強する事を明らかとした。これらのの結果は、心筋細胞のカルシウム電流が障害を受ける事により拡張型心筋症が発症しうることを示したものであり、これまで心臓心臓移植しか治療法がなかったこの難治性疾患に対し、免疫抑制、自己抗体の除去、カルシウム電流の調節といった新たな治療法の可能性を開いた。
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Research Products
(2 results)
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[Publications] T.Okazaki et al.: "Auto antibodies against cardiac troponin I are responsible for the dilated cardiomyopathy in PD-1-deficient mice."Nat.Med.. 9:12. 1477-1483 (2003)
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[Publications] Y.Iwai et al.: "PD-1 inhibits antiviral immunity at the effector phase in the liver."J.Exp.Med.. 198:1. 39-50 (2003)