2003 Fiscal Year Annual Research Report
活性型ビタミンD依存的な転写抑制における組織特異的な転写因子の同定
Project/Area Number |
03J11334
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Research Institution | The University of Tokyo |
Principal Investigator |
金 美善 東京大学, 大学院・分子細胞生物学研究所, 特別研究員(DC2)
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Keywords | ビタミンD / ビタミンDレセプター / 転写抑制 |
Research Abstract |
活性型ビタミンDをリガンドとするビタミンDレセプター(VDR)はリガンド依存的な転写制御因子であり、標的遺伝子の発現を正負に調節していることが知られている。VDRによる転写活性の制御メカニズムは、ビタミンD依存的にリクルートされる転写共役因子の機能解析により理解されているものの、一方で負の転写抑制メカニズムは未だ不明点が多い。 我々は、これまでにビタミンD生合成鍵酵素であるビタミンD_31α水酸化酵素(1α(OH)ase)遺伝子プロモーター上に負の応答領域(1αnVDRE)を同定し、その応答配列に結合するbHLH型新規転写制御因子VDIRの単離に成功した。VDIRはPKAα存在下でリン酸化を受けるとco-activatorであるp300と複合体を形成し、1α(OH)ase遺伝子の転写活性を上昇させた。一方、このシグナルによって産生される1α,25(0H)2D3が増加するとVDIRは1α,25(OH)2D3依存的にVDRと結合し、更にヒストン脱アセチル化活性を不すHDACを含むco-repressorと複合体を形成し、転写を抑制させた(Murayama et al.,EMBO J.inpressed)。これらの結果を踏まえ他の活性型ビタミンDにより負に制御されることが知られているPTH及び'PTHrP遺伝子の転写抑制メカニズムを検討した結果、1α(OH)ase遺伝子同様の転写抑制メカニズムが存在することを見出した。すなわちVDIRを介する転写抑制メカニズムは、活性型ビタミンDによる負の標的遺伝子において共通したメカニズムである可能性が考えられた。現在、ビタミンD依存的なVDIR、VDRの転写抑制因子複合体の構成因子全貌を明確にする目的で生化学的手法により同定を試みている。
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Research Products
(1 results)
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[Publications] A.Murayama, M Kim, J.Yanagisawa, K.Takeyama, S.Kato: "Transrepression by a liganded nuclear receptor via a bHLH acterator through co-regulator switching"The EMBO Journal. in press. (2004)