2003 Fiscal Year Annual Research Report
消化器癌におけるM期調節遺伝子に関する分子疫学的研究
Project/Area Number |
03J61578
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Research Institution | Sapporo Medical University |
Principal Investigator |
佐藤 亜由美 札幌医科大学, 医学部, 特別研究員(DC2)
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Keywords | DNAメチル化 / エピジェネティクス / 細胞周期 / 微小管 |
Research Abstract |
細胞周期の異常は癌化において重要な変化である。なかでも、M期制御機構の異常は染色体の増幅や欠失を引き起こし、癌化において重要な役割を果たすと考えられる。消化器癌においては、M期制御機構の異常により、DNAやマイクロチューブルの損傷に対して高い感受性を示すがその分子機構は不明である。これまで、M期制御遺伝子のジェネティックな異常は頻度が低いことが明らかとなっており、DNAメチル化などのエピジェネティックな異常の解析が重要と考えられる。本研究では消化器癌におけるM期制御遺伝子のDNAメチル化異常について解析し、癌の多段階発癌における役割を明らかにすることを目的とした。まず、M期におけるチェックポイント遺伝子のエピジェネティックな異常を明らかにする目的で、CpGアイランドを有する8個のM期チェックポイント遺伝子の異常メチル化について解析した。解析した遺伝子中prophaseチェックポイント遺伝子であるCHFRが大腸癌、胃癌において高率に不活化されていることを明らかにした。CHFRが異常メチル化により不活化されている癌細胞においては、docetaxelやpaclitaxelなどの微小管阻害剤投与による細胞周期の停止が起こらず、高いmitotic indexを示した。CHFRがメチル化により不活化している細胞ではdocetaxel投与後cyclin B1の核への移行が認められるなど、チェックポイント機構の異常が認められた。また、CHFRがメチル化により不活化している細胞は、docetaxel感受性が高く、CHFRのメチル化を微小管阻害剤感受性のマーカーとして用いることが可能と考えられた。今後、実際の癌症例においてCHFRの異常メチル化と微小管阻害剤感受性に関連を認めるか、検討する必要があると考えられる。
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Research Products
(7 results)
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[Publications] Satoh A, Toyota M, Itoh F et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR and sensitivity to microtubule inhibitors in gastric cancer. Cancer Res."Cancer Res.. 63巻・24号. 8606-8613 (2003)
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[Publications] Toyota M, Sasaki Y, SatohA et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR in human tumors."Proc Natl Acad Sci USA.. 100巻・13号. 7818-7823 (2003)
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[Publications] Obata T, Toyota M, Satoh A, et al.: "Identification of HRK as a target of epigenetic inactivation in colorectal and gastric cancer."Clin.Cancer Res.. 9巻・17号. 6410-6418 (2003)
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[Publications] Morimoto A, Toyota M, Satoh A, et al.: "Inactivation of class II transactivator by DNA methylation and histone deacetylation associated with absence of HLA-DR induction by interferon-gamma in haematopoietic tumour cells."Brit.J.Cancer. 90巻・4号. 844-852 (2004)
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[Publications] Satoh A, Toyota M, Ikeda H, et al.: "Epigenetic inactivation of class II transactivator associated with absence of class II induction by interferon-gamma in colorectal and gastric cancer cells"Oncogene. (In press). (2004)
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[Publications] Satoh A, Toyota M, Itoh F, et al.: "DNA methylation and histone deacetylation associated with silencing DAP kinase gene expression in colorectal and gastric cancers."Brit.J.Cancer. 86巻・11号. 1817-1823 (2002)
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[Publications] 佐藤亜由美, 豊田 実, 今井浩三: "TECHNICAL TERM消化管.エピジェネティクス"先端医学社.荒川哲男、菅野健太郎、吉川 敏一.編集. 330 (2002)