1993 Fiscal Year Annual Research Report
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04671326
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| Research Institution | KYOTO UNIVERSITY |
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Principal Investigator |
安原 眞人 京都大学, 医学部, 助教授 (00127151)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥田 真弘 京都大学, 医学部, 助手 (70252426)
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| Keywords | ペプチド性医薬品 / ナトリウム利尿ペプチド / ANP / BNP / 顆粒球コロニー形成刺激因子 / 腎潅流 / 培養腎尿細管上皮細胞 / レセプター |
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| Research Abstract |
近年多くの生理活性ペプチドが発見され、医薬品としての開発が進むと共に、これらペプチドの体内動態制御に占める腎臓の役割が注目を集めている。本研究では、ペプチドの全身クリアランスに占める腎クリアランスの寄与を定量的に評価するとともに、ペプチドの腎挙動、特に尿細管上皮細胞の血管側と尿細管腔側での動態を詳細に検討し、利尿作用や腎機能障害など、ペプチドの薬効や毒性発現にかかわる過程の速度論的解析を目指す。本年度は、前年度に引続き、遺伝子組み替え顆粒球コロニー形成刺激因子(GCSF)並びにナトリウム利尿ペプチド(ANP、BNP)につき検討を重ね以下の成果を得た。
1.GCSFの糖鎖に付くシアル酸が腎挙動に及ぼす影響を腎灌流系を用い検討した結果、ジシアロ体やモノシアロ体に比し、アシアロ体ではGCSFの尿中排泄率や腎組織分布量が大きく、シアル酸の有無によりGCSFの糸球体濾過効率が異なることが示された。また、GCSFにポリ(スチレンマレイン酸)を結合させた複合体では腎灌流実験より糸球体濾過効率が低下することが示され、ラットに静脈投与した場合、未修飾GCSFの約10分の1の投与量で同等の好中球増加作用を示し、有用性が示唆された。
2.ANP及びBNPを単独並びにエンドペプチダーゼ阻害剤共存下でラットに静脈内投与した際の利尿効果につきポピュレーション解析を加え、血圧の影響を加味した薬効の速度論モデルを構築できた。
3.培養腎尿細管上皮細胞LLC-PK_1を用いたナトリウム利尿ペプチドのレセプター分布に関する検討より、頂側膜と側底膜の両側にレセプターの存在が示唆された。
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[Publications] Y.Hashimoto: "Nonlinear mixed effect modeling of the pharmacodynamics of natriuretic peptides in rats." J.Pharmacokin.Biopharm.21. 281-297 (1993)
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[Publications] I.Yano: "Population pharmacokinetics of theophylline II:Intravenous infusion to patients with stable chronic airway obstruction." Biol.Pharm.Bull.16. 501-505 (1993)
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[Publications] T.Katsura: "Characteristics of organic cation transporter in rat renal basolateral membrane." Biochim.Biophys.Acta. 1146. 197-202 (1993)
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[Publications] R.Hori: "Transport of bestatin in rat renal brush-border membrane vesicles." Biochem.Pharmacol.45. 1763-1768 (1993)
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[Publications] N.Okamura: "Digoxin-cyclosporin A interaction:Modulation of the multidrug transporter P-glycoprotein in the kidney." J.Pharmacol.Exp.Ther.266. 1614-1619 (1993)
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[Publications] Y.Hashimoto: "Clearance mechanisms of atrial and brain natriuretic peptides in rats." Pharm.Res.11. 60-64 (1994)
