2004 Fiscal Year Annual Research Report
神経難病ポリグルタミン病に対する凝集阻害ペプチドQBP1を用いた分子治療法の確立
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04F04242
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| Research Institution | Osaka University |
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| Host Researcher |
戸田 達史 大阪大学, 医学系研究科, 教授
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| Foreign Research Fellow |
ポピエル ヘレナ明子 大阪大学, 医学系研究科, 外国人特別研究員
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| Keywords | ポリグルタミン病 / 神経変性疾患 / 分子治療 / 遺伝子治療 / 細胞膜透過性ペプチド / ウイルスベクター / モデルマウス |
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| Research Abstract |
ポリグルタミン(PolyQ)病は、原因遺伝子内のグルタミンをコードするCAG反復配列が異常伸長することにより発症する遺伝性神経変性疾患の総称である。発症分子機構としては、異常伸長したpolyQ鎖が病的コンフォメーションを獲得することにより難溶性の凝集体を形成し、神経変性を引き起こすと考えられている。現在polyQ病には有効な治療法は確立されていない。本研究では、polyQ病に対する治療法確立を目指し、以前我々が同定したpolyQ凝集阻害ペプチド(QBP1)のpolyQ病モデルマウスに対する治療効果を明らかにすることを目的とし、本年度は以下の結果を得た。
(1)QBP1に細胞膜透過性ペプチド(PTD)を付加して高効率での細胞内移行を可能にし、ペプチドの直接投与による分子治療を試みた。PTD-QBP1をpolyQ病モデルマウスの腹腔内に連続投与した結果、組織学的及び表現系に対する顕著な効果は認められなかった。そこで浸透圧持続ポンプを用いてPTD-QBP1を直接脳室内に長期投与したところ、投与部位付近において神経細胞内の封入体抑制効果を認めた。
(2)次にPTD-QBP1を発現するウイルスベクターによる遺伝子治療を試みた。PTD-QBP1、さらにペプチドをより広範囲に広めるために分泌シグナルlg κを付加したlgκ-PTD-QBP1、及びコントロールとしてGreen Fluorescent Protein (GFP)を発現するヘルペス1型アンプリコンベクターとアデノ随伴ウイルス5型ベクターを作成した。予備実験としてGFP発現両ウイルスベクターをマウスの脳に投与し、ウイルスの広まりとGFPの発現の持続を検討したところ、アデノ随伴ウイルス5型ベクターが広まりも発現の持続も大変効率が良いことが明らかとなった。現在各ウイルスをpolyQ病モデルマウスの脳に投与し、経時的に組織学的な治療効果を検討中である。
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Research Products
(1 results)
