HLA多重遺伝子族による免疫応答および疾患感受性制御の分子機構の解明

1993 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 05044177
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 笹月 健彦 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (50014121)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 白澤 専二 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (10253535) ; 上川路 信博 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (90224659) ; 木村 彰方 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教授 (60161551) ; MCMICHEAL An オックスフォード大学(英国), 教授
• Keywords: HLA / 溶連菌M蛋白 / HBs抗原 / トランスジェニックマウス / HLA-A遺伝子 / DNAタイピング / HLA結合ペプチド / T細胞エピトープ

Research Abstract

HLA多重遺伝子族による免疫応答の制御の分子機構を解明するために,HLA分子,抗原ペプチド,T細胞受容体の相互作用を分子レベルで解析した。(1)12型溶連菌M蛋白およびHBs抗原に対するT細胞株を樹立し,これらの拘束分子およびエピトープを解析した。HLA-DR2-DR51-DQ6-DP9陽性あるいは,HLA-DR4-DR53-DQ4-DP5陽性の健常人より樹立したM12特異的T細胞株は,主にDR4,DQ6,DP9分子より抗原提示を受けていた。DR4とDQ6に拘束されたT細胞株は共に1種のペプチドに反応し,このペプチドとDR4,DQ6分子との結合性が証明された。DP-9拘束性T細胞株は,6種のペプチドに反応しこれらのペプチドとHLA分子との結合性も証明された。DP9の結合モチーフは,DR分子の結合モチーフと異なることが示され,これがDR4,DQ6とDP9に拘束されたT細胞が異なるペプチドと反応した分子機構と考えられた。また,HBs抗原特異的T細胞株に関して,2つのエピトープを同定し,これらのペプチドとHLA分子の結合性を検討中である。(2)HLA-ペプチド相互作用を直接検討するために,HLA分子より溶出したペプチドの解析を行い,HLA-B52に特異的に結合していたペプチド5種の構造を同定した。これらのペプチドに共通なアミノ酸は,N末端から2番目がグルタミン,C末端が疎水性アミノ酸でありこれがHLA-B52の結合モチーフと考えられた。(3)HLA-A遺伝子座のDNAタイピングを確立し,HLA-A座の新しい対立遺伝子を5種類同定した。(4)HLA-DR51トランスジェニックマウスは,HA(307-319)ペプチドに対するT細胞応答性を獲得したことが証明された。種を越えて発現したDR51分子が機能することが証明されたことで,トランスジェニックマウスがHLAによる免疫応答ならびに疾患感受性の制御機構を解明するよいモデルとなることが示された。

Research Products

• [Publications] Fukui Y: "T cell repertoire in a transgenic C57BL/6mice expressing the HLA-DRA gene on the X chromosome" Immunogenetics. 37. 204-211 (1993)
• [Publications] Honda K: "Immunogenetic analysis of silicosis in Japan" Am J Respir Cell Mol Biol. 8. 106-111 (1993)
• [Publications] Fukui Y: "Restricted expression of transgenic HLA-DRA gene in thymic epithelial cells and its role in aquisition of T cell tolerance to self-superantigens and processed DRα-derived peptide" Eur J Immunol. 23. 1678-1686 (1993)
• [Publications] Yoshizumi H: "Generation of a novel CD8^+ cytotoxic T lymphocyte that requires soluble factor to lyse autologous antigen-presenting cells" Eur J Immunol. 23. 3173-3180 (1993)
• [Publications] Yoshida M: "DNA typing of HLA-B gene in Takayasu's arteritis" Tissue Antigens. 42. 87-90 (1993)
• [Publications] Haas JP: "Polymorphism in the upstream regulatory regions of DQA1 genes and DRB1,QAP,DQA1,DQB1 haplotypes in the German population" Hum Immunol. in press.
• [Publications] Tamai H: "Resistance to autoimmune thyroid disease is associated with HLA-DQ" J Clin Endocrinol Metab. 78. 94-97 (1994)
• [Publications] Esaki Y: "Role of human major histocompatibility complex DQ molecules in superantigenicity of Streptococcus-derived protein" Infect Immun. (in press).