野生型および変異型プリオン蛋白遺伝子の病態発現機構の解明

1993 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 05454660
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 北本 哲之 九州大学, 医学部, 講師 (20192560)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 立石 潤 九州大学, 医学部, 教授 (70033305)
• Keywords: クロイツフェルト・ヤコブ病 / プリオン蛋白 / 点変異 / 挿入変異

Research Abstract

クロイツフェルト・ヤコブ病(CJDと略)の病原因子としてプリオン仮説が提唱されている。プリオン蛋白遺伝子の点変異が、家族性CIDで検出されてから、プリオン蛋白遺伝子の検索はCJD症例で注目されるようになった。我々は日本のCJD症例で新たに、codon105、codon145、codon180、codon210、codon219、codon232の変異と3種類の挿入変異を見いだし、異常プリオン蛋白の沈着形式により細胞外にアミロイド斑として沈着するタイプは、codon105、codon145と3種類の挿入変異であることを、一方、中枢神経系のシナプスに沈着するのは、codon180、codon232の変異であることをみいだし、プリオン蛋白の一次構造が、異常プリオン蛋白の沈着部位を決定していることを報告してきた。また、我々のみいだした新しい変異は、すでに全てクローニングを終了し、蛋白の発現系も一部の変異に関してはすでに完成している。また、特にcodon145の変異に関しては、non-senseの変異であったため、蛋白レベルでの解析が容易であり、codon145以後のC末が欠失した変異プリオン分子のみから、アミロイド斑が構成されることを証明した。また、codon180とcodon129の変異を別々のアレルにもつ症例の検討より、両方の分子とも異常になりうることを初めて明らかとした。このような分子機構のみでなく、日本人CJD患者が予想を上まわって変異の頻度が多いことも明らかとなった。 来年度は、さらに検索するとともに、どのような分子機構で異常プリオン蛋白の沈着部位が決定されるのかを検討する。

Research Products

• [Publications] Kitamoto T: "Novel missense variants of prion protein in Creutzfeldt-Jakob disease of Gerstmann-Straussler syndrome. 21GC01:Biochem.Biophys.Res.Commun." 191. 709-714 (1993)
• [Publications] Tateishi J: "Removal of causative agent of Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) through membrane filtration method." Membrane. 18. 357-362 (1993)
• [Publications] Muramoto T: "Accumulation of abnormal prion protein in mice infected with Creutzfe ldt-Jakob disease via intraperitoneal route: A sequencial study." Am.J.Pathol.143. 1470-1479 (1993)
• [Publications] Muramoto T: "Species barrier prevents an abnormal isoform of prion protein from accumu-lating in follicular dendritic cells of mice with Creutzfeldt-Jakob disease." J Virol. 67. 6808-6810 (1993)
• [Publications] Kitamoto T: "An amber mutation of prion protein in Gerstmann-Straussler syndrome with mutant PrP plaques." Biochem.Biophys.Res.Commun.192. 525-531 (1993)
• [Publications] Kitamoto T: "A new inherited prion disease(PrP-P105L mutation) showing spastic paraparesis." Ann.Neurol.34. 808-813 (1993)
• [Publications] Tateishi J: "Developments in diagnosis for prion diseases." British Med.Bull.49. 971-979 (1993)
• [Publications] Hitoshi S: "Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease with double polymorphisms at codon 180 and codon 232 of prion protein gene." J.Neurol.Sci.(in press).
• [Publications] Kitamoto T: "Human prion diseases with variant prion protein." Phil.Trans.R.Soc.Lond.B.(in press).
• [Publications] Inoue I: "Japanese family with Creutzfeldt-Jakob disease with codon 200 point mutation of the prion protein gene." Neurology. (in press).
• [Publications] Igata-Yi R: "Distribution of prion protein in German patients with Creutzfeldt-Jakob disease is different from that in Japanese patients." Acta Neuropathologica. (in press).
• [Publications] Tateishi J: "Handbook of cerebellar diseases" Marcel Dekker Inc., 9 (1993)
• [Publications] Kitamoto T: "Advances Clinical Brain Research" John Wiley & Sons Ltd., 6 (1993)